у м 4
$) ХК К $ ххх
*
005 0000000 $$$ +. + +++
`х
== = — Вона = ([— [7 = = = = |- — 1 = | — (—) = Г“ Е.
са Ш Ш - а Ш о = .: [2] \®) м 5 < 5 и [**) [а |) т О о м < ь = -.
у% ‘у
`^ ^^
.
П. П. САКСОНОВ, В. С. ШАШКОВ, П, В. СЕРГЕЕВ
РАДИАЦИОННАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
я Москва-«Медицина». 1976
УДК 615:849.1.015.25
Радиационная фармакология. П. П. Саксонов, В. С. Шашков, П. В. Сергеев. М. «Медицина», 1976, 256 с. с илл.
Монография посвящена реактивности облученного организма К химическим (лекарственным) веществам и влиянию последних на биологическое действие ионизирующей радиации. То и другое имеет непосредственное отношение к Экспериментальной фармакотерапии и профилактике радиационных поражений — одной из актуальных проблем радиобиологии и радиационной медицины. В монографии приводятся данные по фармакологии наиболее эффективных радио- протекторов, обсуждается связь структуры и действия. Дается ана- лиз фармакологических реакций и роли этих реакций в механизме. специфического действия радиопротекторов. Рассматриваются общие требования. к радиопротекторам. Намечаются новые пути подхода к преодолению ряда трудностей, возникших на пути практического использования радиозащитных средств. Представлены эксперимен- тальные материалы по биологической защите с помощью адаптоге- нов. Обсуждаются экспериментальные данные по комбинированному способу защиты (экранирование отдельных участков тела с приме- нением радиопротекторов). Приведены общие принципы комплексной терапии острой лучевой болезни. Дается сравнительная характери- стика острой лучевой болезни у разных видов лабораторных живот- ных. Предлагаемая монография представляет интерес для специа- листов — радиобиологов, фармакологов, патофизиологов, клиници- стов, химиков-синтетиков, а также может служить пособием для студентов медиков и биологов. Книга содержит 6 рис., 56 таблиц; библиография 455 названий.
50700—145
039(01)—76 277—76
© — Издательство «Медицина» Моснва 1976
ОГЛАВЛЕНИЕ
Предисловие
Введение Е ая
Глава 1. — Биологическое действие проникающей радиации
Глава П. Фармако-химическая защита от ионизирующих из- лучений к Е И
Глава ПТ. Биологическая защита от радиационного поражения
Глава ГУ. Комбинированная защита с помощью физических и химических методов и
Глава У. Фармакология радиозащитных средств. вы Глава УГ. Реактивность облученного организма к лекарствен-
В 1908 Глава УП. Терапия лучевой болезни. . . . м 214 | Е В О 218} А о 5-23 0
Саксонов Павел Петрович, Шашков Виктор Степанович, Сергеев Павел Васильевич
: РАДИАЦИОННАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Редактор А. А. Пыхтина Художественный редактор В. Григоревская. Корректор» Н. П. «Фокина. Техн. редактор Н. А. Пошкребнева. Переплет художника В. Германа.
Сдано в набор 13 октября 1975 г. Подписано к печати 3 марта 1976 г. Формат бумаги 84Х108'/3». 8/0 печ. л. (условных 13,44 л.) 14,25 уч.-изд. л Бум. тип. №2. Тираж 5000 экз. Т03812 МН-79 Цена 1 р. 61 к.
Издательство «Медицина». Москва, Петроверигский пер., 6/8 „Заказ 9205. Типография изд-ва «Звезда», г. Пермь, ул. Дружбы, 34.
= Шашко
‚организма ; @дних на УГОе имеет акотерапии ктуальных ‘онографии 1Ых радио- ается ана- механизме тся общие ‘и подхода ктического ксперимен- ‚ адаптоге- рованному в с приме- омплексной характери- ых живот- ня специа-
клиници- эбием длЯ
названий.
ПРЕДИСЛОВИЕ
Проблема реактивности облученного организма имеет исключительно важное научное и практическое значение не только для радиобиологии и радиацион- ной медицины, но и для медицинской науки в целом.
Как у нас в стране, так и за рубе- жом совершенно отсутствуют работы обобщающего характера по радиацион- ной фармакологии, прежде всего ис- следования, касающиеся фармакологи- ческой характеристики радиопротекто- ров ‘и особенно изменения реактивности облученного организма по отношению к химическим (лекарственным) веще- ствам. С одной стороны, такого рода экспериментальные данные — позволят глубже вникнуть в интимную сущность самого патологического процесса, а с другой — они будут способствовать раз- работке рациональных (научно обосно- ванных) лечебно-профилактических ме- роприятий.
Это обстоятельство побудило нас к попытке собрать воедино и проанализи- ровать экспериментальные данные по указанному вопросу, полученные нами и нашими сотрудниками, а также дру- гими исследователями.
Мы полагаем, что настоящая моно- графия в какой-то мере может воспол- нить существующий пробел в литерату- ре по затрагиваемым в ней вопросам.
В силу ряда причин и особенно от-. сутствия качественной публикации по радиационной фармакологии для напи- сания данной работы нами была избра- на сложившаяся в литературе традици- онная форма очерков, позволяющая ог- раничиться освещением отдельных вой- росов сложной проблемы.
Вполне естественно, что нельзя рас- считывать, чтобы этот первый опыт по обобщению данных в области радиаци- онной фармакологии во всех отношеяи- ях был удачным. Есть, очевидно, ци от- дельные недочеты. Более того, ряд. по- ложений; высказываемых нами, носит дискуссионный характер. Однако мы на- деемся, что наш скромный. труд может _оказаться полезным не только для уче-
_ ных, работающих в области радиацион-
_ ной фар логии, но и для более ши-
рокого круга. специалистов — радиобио-
— _ И0гов, _ фармакологов, патофизиологов И О < _ Авторы в благодарностью примут ‚ Критические замечания и пожелания по _ вопросам, затронутым_ на страницах
этой книги. а
ВВЕДЕНИЕ
Радиационная фармакология является составной ча- стью радиобиологии и радиационной медицины.
Термин «радиационная фармакология», по нашему мнению, в такой же мере имеет законное основание для своего существования, как, например, «клиническая фармакология» (Г. А. Петровский, 1956; Е. Б. Вотчал, 1963), «писихофармакология» (В. В. Закусов, 1953), «патологическая фармакология» (М. П. Николаев, 1941, 1948), «фармакология патологических процессов» (Н. В. Лазарев, 1951), «космическая фармакология» (П. П. Саксонов и др. 1968; П. — Васильев и др., 1971):
Радиационная фармакология, опираясь на данные и достижения классической экспериментальной фарма- кологии, изучает действие тех или иных лекарственных веществ на организм животного и человека при радиа- ционных поражениях, а также влияние фармакологи- ческих веществ на реакции организма: на последующее воздействие ионизирующей радиации. Не исключена возможность, что при радиационных поражениях реак- ция облученного организма на введение лекарственных веществ может значительно отличаться от реакции ор- ганизма здорового животного на то же самое химичес- кое вещество.
Имеющиеся в литературе многочисленные экспери- ментальные и клинические данные позволяют сделать однозначный вывод о том, что для. рационального при- менения лекарств при тех или других патологических. процессах необходимо иметь точную эксперименталь- но обоснованную характеристику их действия при дан- ном заболевании. Сведения о фармакологическом: дей-
5
ствии лекарственных препаратов, полученные в эксиь. риментах на здоровых животных, неполны, односторон. ни и их рискованно безоговорочно переносить на ор- ганизм больного человека. Вот почему великий Русский физиолог И. П. Павлов и основоположник советской фармакологии Н. П. Кравков неоднократно подчеркива- ли необходимость изучения лекарственных средств не только на здоровых, но и на больных животных, у ко- торых преднамеренно экспериментатором вызываются те или иные заболевания, свойственные человеку.
И. П. Павлов в одном из своих докладов говорил: «В обоюдных интересах экспериментаторов, как и вра- чей, фармакология должна‘ пополниться элементами экспериментальной терапии. Имея дело не только со здоровыми, но-и с больными животными, применяя те или другие лекарства и не только отмечая их действие вообще, но и преследуя как цель излечение больного жи. вотного, фармаколог путем анализа для себя расширит и углубит изучение реакций организма... а для врача уяснит настоящее значение и истинный ‘механизм дейст- вия терапевтического агента... Лишь при указанном вы- ше слиянии фармакологии с экспериментальной терапией по всей справедливости рассеются многие терапев- тические миражи; с другой стороны, исключится печа- льная возможность неправильного забраковывания многих средств только потому, что фармакологический анализ в своих опытах над здоровыми животными или не коснулся еще надлежащих пунктов исследования, или совсем не мог с ними встретиться, имея дело только со здоровыми животными» !.
Н. П. Кравков считал, что «идеалом фармакологи- ческого эксперимента является изучение действия ле- карств на организм животных, у которых можно было бы вызывать целый симптомокомплекс той или другой болезни, наблюдаемый на человеке» 2.
И. П. Павлов и Н. П. Кравков не только четко сформулировали основные положения эксперименталь- Ной терапии, но и первыми приступили к систематичес- кому изучению действия лекарственных веществ при различных патологических процессах.
1 Павлов И. П. Полн. собр. соч. Изд. 9-е. Т. Пу жь 2, МЛ, Изд-во АН СССР, 1951, с. 277.
2 Кравков Н. П. Основы фармакологии. Ч. 1. Пг. 1917, с. 66
=
том, 910 ТОЛЬКО Н лекарстве на повре? Н.В. Вер
›асширит пя врача зм дейст- ННОМ ВЫ- терапией терапев- ся печа- вывания гический
ми ИЛИ.
ния, Или олько с0
——
Идеи И. П. Павлова и Н. П. Кравкова в области экспериментальной терапии успешно разрабатывались и продолжают разрабатываться многими советскими фармакологами.
В наше время нет нужды доказывать необходи- мость систематических и широких исследований в 0б- ласти экспериментальной терапии, так как и фарма- кологам, и клиницистам хорошо известно, что без тако- го рода исследований немыслима рациональная профи- лактика и терапия тех или других заболеваний. «Если условия действия ядов на организм крайне сложны при нормальном его состоянии, то можно себе представить, до какой степени эти условия еще более усложняются при различных его патологических состояниях» (1.
Совершенно прав В. В. Закусов (1948), говоря о том, что рациональная терапия может быть построена только на основе точных знаний механизма действия лекарственных препаратов как на нормальный, так и на поврежденный организм, поскольку, по выражению Н. В. Вершинина (1952), одно и то же фармакологичес- кое средство, применяемое при различном состоянии организма, может быть лекарством и ядом.
Исследования реактивности облученного организма в отношении лекарств очень важны не только для обо- снованного их применения, но и для более глубокого понимания патогенеза лучевой болезни. «Химические. вещества, — писал И. П. Павлов,— представляют собой тончайшие аналитические методы физиологии.., при по- мощи химических агентов делят, изолируют то, что нельзя разделить никакими другими инструментами» '.
Хорошо известно, что И. П. Павлов и его ученики широко использовали химические (лекарственные) ве- щества для решения различных вопросов физиологии (С. В. Аничков, М. А. Гребенникова, 1951; К. М. Кова- ленко, А. И. Кузнецова, 1951).
Следует подчеркнуть, что экспериментальные иссле- дования по профилактике и терапии патологических процессов вообще, а радиационных поражений в 0с0- бенности сопряжены с большими трудностями и требу- ют постановки самых разнообразных опытов. На осно- вании результатов, полученных в эксперименте, дела-
Павлоз И. П. Полн. собр. тр. Изд. 1-е. Т. И. М.—Л., Изд-во АН СССР, 1946, с. 318.
7
ются весьма важные выводы и рекомендации практи. ческого характера. Вот почему в такого рода наблюде. ниях даже незначительные методические погрешности совершенно недопустимы.
До сих пор дискуссионным является вопрос о том, каких животных лучше всего использовать в экспери. ментах по изысканию противолучевых средств. Неко- торые авторы считают, что наблюдения такого рода следует проводить на обезьянах или, в крайнем случае, на собаках, так как эти животные филогенетически ближе всего стоят к человеку. В принципе это требова- ние правильное. Однако экспериментировать ‘исключи- тельно на собаках (не говоря уже об обезьянах) прак- тически невозможно даже и по чисто материальным соображениям. Нередко средство, хорошо зарекомендо- вавшее себя в опытах на животных, оказывается неэф- фективным при проверке в клинике. Тогда приходится возобновлять экспериментальный поиск. Все. это требу- ет невероятно большого количества животных.
В качестве иллюстрации можно привести следую- щие примеры. В. 1961 г. в исследовательских лаборато- риях химико-фармацевтических фирм США работало 7200 исследователей, на научные изыскания было из- расходовано более 200 млн. долларов. Через эти лабо- ратории ежегодно «проходило» до 100 тыс. веществ, из которых лекарственным стало 41 вещество, однако новых из них было и того меныше — всего 5. Было под- считано, что на поиск и изучение одного лекарства _ уходит 260 боты (условно на одного сотрудника)
и 7,3 млн. долларов ($. ПгацИз{аНег, 1962).
_— Из приведенного примера видно, что ни одно даже самое крупное научно-исследовательское учреждение не в состоянии было бы обеспечить и содержать тысячи собак. Кроме того, как будет отмечено ниже, модель лучевой болезни у всех лабораторных животных в ка- чественном отношении более или менее однотипна. И, наконец, различия в действии лекарственных ве- ществ на человека и животных не могут быть объясне- ны одними только филогенетическими особенностями. Поэтому правильно и рационально проводить первич- ный отбор радиозащитных средств на мелких лабора- торных животных — мышах, крысах
В случае положительных результатов, иметь важное значение для медицинско
8
или хомячках. которые могут И практики, их
ги следую- _ лаборатс- работало было из- эти лабо- _ веществ, ю, однако
необходимо проверить в опытах на собаках или на сви- ньях. Делать заключение и далеко идущие выводы об эффективности противолучевых средств и рекомендо- вать их применять на людях на основании результатов опытов, проведенных только лишь на мышах, совершен- но недопустимо.
При отборе лекарственных веществ большое значе- ние имеют вид, пол и возраст животных. Крайне жела- тельно проводить исследования на самцах среднего воз- раста (половозрелых, но не старых), а лучше всего на животных чистых линий (мыши, крысы).
В порядке первичного отбора (скрининга) было ис- пытано большое количество различных химических ве- ществ с предполагаемыми противолучевыми свойст- вами. К сожалению, только очень ограниченное число препаратов изучалось при этом в аспекте особенностей их фармакодинамики при радиационной патологии.
К настоящему времени сделаны лишь первые шаги в научной разработке проблем радиационной фармако- логни, вопросы которой по-прежнему остаются актуаль- ными и настоятельно требуют дальнейших системати- ческих и углубленных исследований.
57 2
ГЛАВА 1 БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ПРОНИКАЮЩЕЙ РАДИАЦИИ
Е Е
Ионизирующие излучения, непрерывно возникая в природе, создают определенный естественный источник излучения, или, иначе говоря, природный радиоактив- ный фон. Последний слагается из внешних и внутрен- них источников излучения. Важным природным внеш- } ним источником ядерного излучения являются космичес- кие лучи, приходящие на Землю из мирового прост- ранства. Основным внутренним источником являются радиоактивные изотопы, в частности К и МС. Доза природного (фонового или естественного) излучения, по- | лучаемая человеком в год, составляет примерно 0,14—
0,7 бэр, а в отдельных местах земного шара и больше [1895] 6 (А. И. Бурназян, 1968; А. В. Лебединский, 1957; В. Бонд Крытия рент и др., 1971). ` Ытах Е Следовательно, все живые существа — микроорганиз- МЮ ая мы, растения, животные и люди — постоянно испыты- к Хостат Тему. вают воздействие ионизирующей радиации. Поэтому ОВ очно биологическое действие проникающей радиации в пре- "ще делах естественного радиоактивного фона не является какимто новым или необычным раздражителем для биологических объектов, в том числе и для организма | человека, поскольку жизнь на Земле возникла и раз- * род вивалась в условиях радиоактивного фона. Ц Ионизирующие излучения в медицине (диагности- Чад № ческие и лечебные процедуры), производственные об- ] а ры лучения, облучения в процессе проведения некоторых | ау т работ и другие представляют собой искусственные ис- Е и точники излучений. Человек может подвергнуться их № Ра воздействию в дозе, равной или значительно превыша- “а ® ющей фоновую. И м Наиболее реальную опасность представляют облу- М чения, которые могут возникнуть при чрезвычайных об- о м стоятельствах, таких, как применение противником м 10 ых
ядерного оружия, крупная авария ядерной установки ит. д.
Биологическая активность ионизирующей радиации была обнаружена вскоре же после открытия Вильгель- мом Конрадом Рентгеном Х-лучей, названных впослед- ствии лучами Рентгена, при клиническом использова- нии рентгеновых лучей и излучения радия.
Симптомокомплекс, выявляемый при воздействии рентгеновых лучей, а также некоторые эксперименталь- ные данные о поражающем действии излучений яви- лись стимулом для углубленного изучения действия иони- зирующей радиации на живые организмы. Так возник- ла новая отрасль знаний — радиобиология. В нашей стране зачинателями в этой области науки явились И.Р. Тарханов, М. Н. Жуковский, Е. С. Лондон, С. В. Гольдберг, Л. М. Горовиц-Власова, А. И. По- спелов, П. П. Лампсаков, Н. Н. Исаченко, В. И. За- рубин, М. И. Карлин, П. Г. Мезерницкий, Л. Л. Окин- чиц, С. Г. Зарецкий, А. В. Репреев и многие другие. Их работы сыграли большую роль в зарождении и ста- новлении радиобиологии как науки.
Достаточно сказать, что профессор кафедры физио- логии Военно-медицинской академии И. Р. Тарханов (1896) буквально спустя несколько месяцев после от- крытия рентгеновых лучей впервые в мире изучил в опытах на лягушках их влияние на центральную нерв- ную систему. Уже к 30-м годам нашего столетия было достаточно хорошо известно повреждающее действие ионизирующей радиации.
Первичные физико-химические и биологические процессы лучевой болезни
Еще не так давно поражения ионизирующей ради- ацией представляли собой таинственное явление, при- рода которого была неизвестна. Успехи современной науки и прежде всего физики и химии позволили во мно- гом раскрыть загадку поражения ионизирующими из- лучениями. Конечно, и в настоящее время еще далеко не полностью расшифрована природа биологического действия проникающей радиации. Хорошо известно, что поглощенная энергия радиации преобразуется в организме в энергию целого ряда химических реакций. Однако первичные биофизические процессы, происходя-
И
щие в клетках, тканях и организме в целом, еще недо. статочно исследованы и, к сожалению, пока не Подда- ются прямому экспериментальному изучению. Имеется много теорий и гипотез о первичных механизмах био. логического действия проникающей радиации, однако единой научно обоснованной теории пока еще нет.
Патогенез же лучевой болезни довольно полно изу- чен как в эксперименте на животных, таки в клинике на людях.
Несмотря на то что жизнь возникла и развивалась на фоне ионизирующей радиации, до сих пор в орга- низме животных и человека не найдено специализиро- ванных рецепторов и анализаторов для нее. Ионизиру- ющая радиация в дозах, превышающих естественный фон, является неадекватным для организма раздражи- телем. Отсутствием специализированных рецепторов и анализаторов, по-видимому, и следует объяснить то об- стоятельство, что в первые минуты внешнего облучения даже при большой мощности дозы многие животные и человек не ощущают это воздействие.
Благодаря уснехам радиационной химии, физики ни биологии мы знаем, что всем видам излучений (рент- геновы и гамма-лучи, альфа- и бета-частицы, нейтроны, космические лучи) присуще одно общее свойство: все они вызывают в любом веществе, с которым взаимо- действуют, образование электрически заряженных час- тиц — ионов. Отсюда и его название — ионизирующее излучение. -
Ткани нашего те _ способны поглощать энергию ра- диации, которая преобразус в организме в энергию химических реакций или тепло. В тканях _ челове- ческого организма содержится в среднем около 65% воды, а в плазме крови — до 95%. Следовательно, ббль- шая часть энергии излучения поглощается водой, а меньшая — растворенными в ней веществами.
Под воздействием излучения электроны выбиваются из электронных оболочек атомов, в результате чего об- разуются пары ионов. Каждая пара ионов состоит из освобожденного электрона (отрицательный ион) и ос- татка положительно заряженного атома (положитель- ный ион).
При облучении, кроме ионизации, имеет место и другой процесс — возбуждение атома. При этом про- цессе электроны не выбиваются из электронной оболоч-
12
ки. Такой возбужденный атом обладает большей энерги- ей, чем в исходном состоянии. Возбужденный атом стре- мится отдать полученную энергию и перейти в первона- чальное состояние. Возбужденные атомы обладают вы- сокой химической активностью.
'Ионизация и возбуждение атома или молекулы об- лученного вещества представляют собой важнейшие первичные физические процессы, обусловливающие пу- сковой механизм биологического действия излучений.
Эти первичные физические процессы (ионизация и возбуждение атомов и молекул) могут оказывать не- посредственное воздействие на жизненно важные функ- ции организма или же косвенное — посредством обра- зующихся в среде под влиянием радиации токсических промежуточных продуктов.
Продукты радиолиза воды, которые в химическом отношении очень активны, могут вступать в реакцию с белковыми и другими молекулами. В результате обра- зуются новые химические соединения, не свойственные нормальному здоровому организму.
Все это приводит к нарушению сложных биохими- ческих процессов и жизнедеятельности клеток и тканей.
Ионизирующая радиация при определенных дозах и при определенной. интенсивности (или мощности до- зы) оказывает повреждающее действие на живые су- щества растительного и животного мира.
Для лучевой болезни человека и животных харак- терно поражение клеток радиочувствительных тканей, особенно кроветворной, наличие в крови и межткане- вой жидкости различных токсических продуктов, нару- шение регулирующей функции центральной нервной системы. Все это, по-видимому, обусловливает глубокое нарушение обмена веществ и в первую очередь нуклео- протеидов. В клетках водородные связи в молекуле ДНК разрываются, а отдельные компоненты ее окисля- ются. При этом нарушается и извращается рост и осо- бенно деление клеток (Н. П. Бочков, 1969).
Наряду с отмечающейся деполимеризацией нуклео- протеидов происходит уменьшение содержания в клет- ках РНК и особенно ДНК. Указанные изменения, ви- димо, связаны как с увеличенным расходом, так и за- медленным их синтезом.
Разобранный выше характер действия ионизирую- щей радиации на сложные биомакромолекулы показан
13
в опытах ш уЙго и в тканевых культурах. В ЖИВОМ организме на лучевое воздействие отвечают не отдел ные молекулы или клетка, а организм в целом (А. К. Гуськова, Г. Д. Байсоголов, ИЕ :
Уместно подчеркнуть, что радиационное поражение наблюдаемое у высших животных и человека, нельзя безоговорочно отождествлять с радиационными пораже. ниями у низших животных, а тем более у одноклеточ- ных организмов.
Говоря о радиационных поражениях различных био- логических объектов, следует иметь в виду то обстоя- тельство, что одноклеточные организмы гибнут от воз- действия ионизирующей радиации вследствие необра- тимого повреждения самой клетки (денатурация бел- ка), а высокоорганизованные — не от необратимого повреждения или гибели всех клеток, составляющих ткани и органы животного, а от нарушения каких-то ус- ловий их жизнедеятельности. Как известно, клетки многих тканей или органов при облучении даже при смертельных дозах не являются необратимо повреж- денными. Клетки, взятые из органов млекопитающего животного, вскоре после его гибели от смертельной до- зы рентгеновского облучения, способны жить на искус- ственной среде неограниченно долгое время.
Между гибелью отдельной клетки или группы кле- ток и смертью животного В результате облучения су- ществует значительный интервал. Число факторов, ВлЛИ- яющих на радиочувствительность и поражаемость жи- вотного, гораздо больше числа ‘факторов, влияющих на поражаемость отдельной клетки’ (1. П. Саксонов и др. 1968). Известно, что животные, впадающие зимой в спяч- ку (летучие мыши, совы,
недель и месяцев, не обнаруживая признаков заболева- ния, и если их не лечить, то они погибнут от лучевой болезни через 2—3 нед после пробуждения.
Подобного рода факты открывают определенные перспективы для поисков’ эффективных средств и мето- дов терапии и профилактики лучевой болезни. В самом деле, ведь здесь идет речь не об «оживлении» погиб- ших клеток, а только о создании надлежащих условий для продолжения их существования в целостном орга- низме.
14
Л
искус-
кле- я су- вли- ‚ жи: их на и Др» спяч- верг“
А А в
Энергетические расчеты и сопоставления с молеку- лярными превращениями, а также экспериментальные данные, полученные на облученных моделях, значи- тельно приблизили нас к пониманию механизмов реали- зации действия радиации в живом организме.
Правда, и сейчас еще многие явления в биологи- ческом действии проникающей радиации остаются не совсем ясными и трудно поддаются объяснению. Од- ним из таких вопросов является несоответствие между малой поглощенной энергией радиации и значительным эффектом облучения.
Как уже отмечалось выше, в результате взаимодей- ствия излучения с тканями происходят ионизация и во3- буждение молекул. Число их сравнительно невелико. В самом деле, ЛД» (смертельная доза, вызывающая гибель в 50 случаев) для человека составляет около 450—500 Р. При облучении указанной дозой в каждом грамме ткани, содержащем 1023 атомов, образуется 10 пар ионов. Если считать, что наиболее крупные моле- кулы состоят из 100—1000 атомов, а таких молекул в клетке около 50%, а остальные молекулы содержат около 10 атомов, то количество молекул в 1 г ткани со- ставит около 102. Если далее предположить, что иони- зация молекул всех размеров происходит равномерно, то оказывается, что ионизируется 101 молекул, т. е. 0,0001% — ничтожное число. В тэ же время есть ос- нования полагать, что для видимого изменения клетки необходимо ионизировать от 1 до 10% содержащихся в ней молекул.
При облучении человека в дозе 500 Р общая погло- щенная энергия составит всего только около 75 мкал или 300 Дж, что соответствует энергии, заключенной в чайной ложке теплого чая, или энергии, которая тре- буется для электрической лампочки в 300 В за 1 с. Та- кая ничтожно малая энергия, воздействуя на организм в виде ионизирующих излучений, может вызывать смерть человека. Даже при дозе 1000 Р (смертельной для млекопитающих животных) в клетке ионизиру- ется только одна молекула на миллион, а тканям пере- дается ничтожная энергия — 2 мкал/л.
Эти факты свидетельствуют о том, что биологичес- кий эффект, вызываемый излучением в целостном ор- ганизме, вряд ли может быть объяснен лишь первич- ными физическими изменениями в клетках,
15
я чувствительность бъектов к радиации
Сравнительна биологических ©
Характер и выраженность биологического действия ионизирующей радиации зависят от ряда физических и биологических факторов — вида ионизирующих излуче- ний, дозы и мощности, кратности облучения, площа- ди облучения и ее локализации, реактивности организ- ма и его исходного состояния И др:
Степень чувствительности биологических объектов к ионизирующей радиации колеблется в очень больших пределах. Так, например, смертельная доза для чело- века равна 400—600 Р, для кролика — 800—1000 Р, а чтобы вызвать гибель простейшего одноклеточного ор- танизма, например инфузории (туфельки), нужны до- зы в пределах 300 000—500000 Р. Дозы, вызывающие различные биологические реакции, лежат в пределах от 0,1 до 1000000 Р. Как правило, наименее чувстви- тельными к действию ионизирующей радиации явля- ются одноклеточные растения, простейшие и бактерии, а наиболее чувствительными — млекопитающие и чело- век. Правда, имеются исключения, например, один из грибков (Рнусотусиз Макез 1осапиз) и лизогенные бактерии очень чувствительны к действию лучистой энергии. =
Различия в чувствительности к радиации выявля- ются у особей одного и того же вида. Одни особи более резистентны, другие — менее. У одних, например крыс, облученных при дозе 500 Р, 1 блюдается лучевая бо- лезнь П и ИГ степени со смертельными исходами, а у других развивается лучевая болезнь только Ги ПИ сте- пени с последующим выздоровлением. Разумеется, эти индивидуальные различия при больших дозах облуче- ния нивелируются. Чем меныше доза облучения, тем шире и резче проявляются индивидуальные различия в резистентности к радиации.
К сожалению, современный уровень наших знаний не позволяет дать исчерпывающее объяснение этим раз- личиям в радиочувствительности. Однако имеются неко- т данные. Так, например, не- Е аа очи. востью к цианидам. Это наводит о диации прежде всего пораж те
ражаются, по-видимому, фер-
16
‚ один и изогенные лучистой
менты, содержащие тяжелые металлы — медь и железо (3. Баки дрь, 1952).
Заслуживает внимания и тот факт, что мыши и кры- сы, у которых дыхательный коэффициент повышен, бы- ли более устойчивы к радиации, чем животные с нор- мальным дыхательным коэффициентом (М. Поснишил и др., 1968).
Интересно, что у беспозвоночных животных внутрен- няя среда очень богата аминокислотами, и эти живот- ные более устойчивы к радиации, чем млекопитающие. А ведь некоторые аминокислоты обладают защитным эф- фектом (3. Бак, П. Александер, 1963).
Э. Я. Граевский с сотрудниками в экспериментах на животных установили, что чем больше в организме млекопитающих эндогенных сульфгидрильных групп, тем они устойчивее к радиации (Э. Я. Граевский, 1967, 1969).
Различия в радиорезистентности млекопитающих за- висят также от физиологического состояния организма, пола, возраста, функционального состояния централь- ной нервной системы в момент облучения. Известно, что умеренное преобладание возбудительного процесса в центральной нервной системе приводит к повышению устойчивости организма и, наоборот, резкое возбужде- ние тормозных процессов понижает устойчивость жи- вотных к поражающему действию радиации (Б. Г. Во- лынский, С. Л. Фрейдман и др., 1971). Животные, ли- шенные гипофиза или надпочечников, или подвергну- тые частичной десимпатизации, становятся более чув- ствительными к радиации.
Большинство экспериментальных данных свидетель- ствует о том, что самки более устойчивы к радиации, чем самцы. Известно также, что кастрированные сам- цы мышей и крыс более устойчивы, чем интактные.
Повышенная двигательная активность животного и интенсивность его обменных процессов, как правило, усиливают поражающий эффект облучения. Наоборот, при пониженном обмене радиорезистентность повыша- ется. Однако решающего значения в различии видо- вой радиочувствительности уровень обмена веществ, по- видимому, не имеет. В самом деле, у крыс, мышей, птиц обмен веществ выше, а радиочувствительность ни- же, чем у крупных животных. Или, например, основной обмен у’ морской свинки и у крысы мало отличается, а
ви
в то же время ЛДьо для морской свинки значительно меньше, чем для крысы. Содержание животных при низ- кой температуре внешней среды после облучения отя- гощает течение у них лучевой болезни, а предваритель- ное содержание животных в условиях низкой темпера- туры до облучения, наоборот, оказывает благоприят- ное действие. :
Следовательно, чувствительность организма живот- ных и человека к радиации не является величиной по- стоянной и неизменной. При определенных условиях она может меняться в ту или другую сторону. Однако приведенные здесь некоторые факты далеко еще не до- статочны для удовлетворительного объяснения причин различной индивидуальной чувствительности, обнару- живаемой у животных и человека.
Уместно отметить, что различные клетки в много- клеточном организме обладают неодинаковой радио- чувствительностью. Наиболее чувствительны к дейст- вию радиации малодифференцированные, молодые и быстро пролиферирующие клетки. На принципе различ- ной чувствительности и построена лучевая терапия ра- ка и других новообразований.
По степени чувствительности к действию ионизирую- щей радиации, если судить по грубым морфологичес- ким изменениям, на первом месте стоят лимфоидная и миелоидная ткани, а почти на последнем месте — нерв- ная система. Однако исследования, проведенные в 0с- новном отечественными учеными с применением совер- шенных физиологических и электрофизиологических ме- тодов; показали, что нервная система оказалась также весьма чувствительной к радиационным воздействиям. Так, например, в рецепторах и волокнах периферической нервной системы структурные изменения обнаруживают- ся раньше, чем в тканях других органов. Тонкие измене- ния структуры клеток коры больших полушарий возни- кают уже через 30 мин после общего облучения смер- тельными дозами. Кроме того, центральная нервная си- стема, в отличие от тканей других органов, уже в мо- мент облучения получает болыной поток измененных и извращенных импульсов от рецепторов облученной пе- риферии. Когда же в самих рецепторах возникают глу- бокие ‘изменения структуры, то в нервные центры с пе-
риферии устремляется патологическая импульсация (М. Н. Ливанов, 1962), =>
18
Олодые | пе различ орапия ра:
онизирую- рологичес роидная 1 те — нер?
Зависимость биологического действия от величины дозы, ее мощности, вида ионизирующего излучения, кратности облучения и пр.
На характер и выраженность биологического дейст- вия внешнего облучения, кроме биологических факто- ров (о чем упоминалось выше), оказывает влияние це- лый ряд чисто физических факторов. К ним относятся вид ионизирующих излучений, доза.и ее мощность, кратность (дробность) облучения и пр.
Чем больше энергия частиц, тем выше их проникаю- щая способность. Слабо проникающие через кожу бета- частицы и поглощаемые эпидермисом альфа-частицы вызывают поражения, ограниченные местом их прило- жения, тогда как поток гамма-квантов, протонов и ней- тронов проникает через всю толщу тела животного и человека. Чем выше удельная ионизация, тем больше биологическая эффективность.
Биологическая эффективность гамма-лучей принята за единицу. Для других видов излучений, создающих большую плотность ионизации, введен коэффициент от- носительной биологической эффективности (ОБЭ); ОБЭ — это относительный показатель, позволяющий сравнивать эффективность поглощенных доз различно- го рода излучений, сообщенных одному и тому же био- логическому объекту. За ОБЭ, равную 1, принимают дозу рентгеновского излучения 100—120 кэв или гамма- излучения Со. Относительная биологическая эффек- тивность быстрых нейтронов выше, чем рентгеновых и гамма-лучей. Доза, вызывающая катаракту у людей, для гамма-лучей соответствует 600—1400 рад! а для быстрых нейтронов — 150 рад. Следует иметь в виду и то обстоятельство, что нейтроны вызывают в организ- ме наведенную радиоактивность.
Большое значение имеет доза и интенсивность (мощ- ность дозы). Конечный радиобиологический эффект за- висит от количества поглощенной тканями энергии. Чем больше разовая доза, тем быстрее выявляется смер- тельный эффект.
' Рад — единица, временно допускаемая к применению. Согласно новой Международной системе единиц (СИ), рад как единица погло- щенной дозы не применяется (1 рад = 0,01 Дж/кг, 100 рад =
=1 Дж/кг). 19
Кривые, характеризующие зависимость а смерт- ностью и дозой, имеют 5$-образную форму. преде- лах ЛДы смертность может составлять от 0 почти до 100%. з Механизм развития основных симптомов острой лу- чевой болезни у млекопитающих различен и зависит от дозы облучения. В случае облучения животных в дозах свыше 5000—10000_ Р ведущим в патогенезе раз- вития смерти является прямое поражение центральной нервной системы. При дозах 15000 Р и выше наступа- ет смерть под лучом или через несколько часов после облучения.
В диапазоне доз от 1200 до 5000 Р в клинике за- болевания и в механизме развития смерти превалиру- ет поражение желудочно-кишечного тракта. При мень- ших дозах — 100—1000 Р — развивается лучевая бо- лезнь, основное значение в патогенезе которой при- обретают нарушения кроветворных органов, геморраги- ческие и инфекционные осложнения. Хотя центральная нервная система, желудочно-кишечный тракт и система кроветворения поражаются при всех указанных выше дозах облучения, их выраженность и значимость в па- тогенезе основного клинического синдрома различны. Это дает основание классифицировать лучевую болезнь по ведущим патогенетическим механизмам и клиничес- кому синдрому.
Считается целесообразным выделение лучевой бо- лезни с первичным поражением центральной нервной
< системы — церебральная форма, с вторичным пораже- нием — токсическая форма (или костномозговая). и с преимущественными поражениями желудочно-кишеч- ного тракта — кишечная форма. т
Следует подчеркнуть, что картина острого радиаци- онного поражения у млекопитающих весьма сходна с те о ее обстоятельство важно ное обоснование для пе ие
‚переноса результатов эксперимен-
тальных исследований на человека. о дозы (интенсивность) мала, то даже учения в течение всей жизни человека не
смогут оказать поражающего эффекта. Следовательно фактор времени имеет большое значение (Н. Г Д: ская и др., 1974). Чем выше мощность дозы тем биологическая эффективность (табл. 1).
20
арен- тем больше
ЛИЧНЫ. болезнь иничес-
Таблица \
Значение Мощности дозы излучения для проявле- ния биологического эффекта (Б. Раевский, 1959)
= Время СД50/30 - д Р/ч облучения | для Е — 48 576 2760 6 > — 976 1658 37 31,9 1081 87 11,6 1010 240 3,33 800 896 0,88 аи 2530 0,305 779
Многократное прерывистое облучение также приво- дит к значительному снижению поражающего действия радиации (табл. 2, 3). Так, например, для осла смер- тельная доза при однократном кратковременном облу- чении составляет 800 Р, а при прерывистом облучении (50 Р в день) смертельная доза увеличивается до 1500 Р. Смертельная доза для свиньи при однократ-
Таблица 2
Смертность животных при однократном и фрак- ционированном облучении (Б. Раевский, 1959) НЫ ИН ВЕ ЕН
Доза, Р Условия облучения
Процент смертно- сти
1000 Однократное кратковременное 100 1000 10 раз по 100 Р ежедневно 90 1000 10 раз по 100 Р за 16 дней 70 1000 12 раз по 75 Р-Е2 раза по
50 Р за 18 дней 40
: 1000 —_20 раз по 50 Р ежедневно 30
=: 1200 Однократное кратковременное 100 1200 500 Р-700 Р с перерывом
в 17 дней 80 1200 500 Р--700 Р‚с перерывом
в 10 дней 73 1200 500 Р--700 Р с перерывом
в 15 дней 64
Е = ыы 21
Таблица 3
Смертельные дозы при однократном и фракцио- оне облучении (Б. Раевский, 1959)
Е 288 &== ЕЕ я 28» Вид животных Условия облучения до Еды Я Я ор РОВЕР РЕ ОЗЕЕ Мыши Однократное кратко- - временное 800 » 8,8 Р ежедневно 4300 Морские свинки Однократное — кратко- временное 400 > > 8,8 Р ежедневно 1670 Кролики. Однократное - кратко- : временное 1100 > 8,8 Р_ ежедневно 8733
ке ном кратковременном облучении равна 600 Р, а при прерывистом облучении (50 Р в день) смертельная до- за возрастает до 8500 Р.
Восстановительные процессы при радиационных поражениях.
Снижение биологической. эффективности при фрак-
Общую теорию повреждения и восстановления предложил ВЙ!аш (1952). Для иллюстрации процесса восстановления приведем следующие эксперименталь- ные данные.
Одну группу мышей подвергали однократному крат- ковременному облучению в смертельной дозе, ЛДьуо была равна 518 Р. Вторую, третью и четвертую группы подвергали сначала кратковременному облучению при дозе, равной половине ЛД» (260 Р). Затем соответст- венно через 2, 10 и 20 дней животных этих групп под- вергали повторному облучению и определяли, какая об- щая доза приводит к смерти 50% животных, т. е. оп- ределяли ЛД (табл. 4).
22
800 4300
400 1670
1100 8733 00 Р, апр ортельная до-
Таблица 4 Зависимость ЛДъ от условий облучения мышей
5 8 Е м Группа Условия облучения Е те Е ЕН вя®= ОвЕх 1 Однократное ` кратковременное 518 2 Двукратное, интервал 2 дня 563 3 » » 10 дней 695 4 » > 20 » 736
Из табл. 4 видно, что если бы не было процесса восстановления, то в каждой из этих групп общая ЛДзо была бы равна 518 Р, т. е. гибель 50% животных во второй; третьей и четвертой группах должна была на- ступить при втором облучении в дозе, равной 258 Р (518—260 Р — первое облучение), а не 303, 435 и 476 Р, как иллюстрирует эксперимент.
Этот пример показывает, как протекает процесс вос- становления. Судя по четвертой группе, этот процесс почти полностью исключает последствия первого облу- чения. Вычитая величину дозы излучения при втором облучении, приводящей к 50% смертности (303, 435 и 476 Р), из величины дозы при однократном облучении (518 Р), вызывающем те же последствия, можно най- ти величину чистого поражения от первого облучения в дозе 260 Р, остающегося после 2, 10 и 20 дней после облучения (табл. 5).
Таблица 5
—_ иди ————_
Чистое поражение Интервал, дни (остаточное поражение), Р
0 260 р 215 10 83 20 42
На основании подобного рода многочисленных экс- периментов было сделано заключение о том, что ско-
23
рость восстановления оказывается т _ после первого облучения, а затем по мер ТЕ ТИЯ ВОСста- новления постепенно уменьшается. Вай сделал пред. положение, что скорость восстановления находится в постоянном процентном отношении к чистому пораже. НИЮ.
Теоретические расчеты почти совпадают с экспери- ментальными данными. Так, например, чистое пораже- ние в приведенном выше эксперименте за первые двое суток уменьшилось примерно на 45 Р (260—215), т. е, со средней скоростью для первых двух дней на 22,5 Р/день. Однако, согласно приведенному выше поло- жению, восстановление в первый день должно быть не- сколько выше, чем во второй. Можно ожидать, что в пер- вый день восстановилось действие около 26 Р, что со- ставляет 10% начальной дозы.
При анализе поздних сроков восстановления эта теория находится в некотором противоречии с факти- ческими данными. Исходя из теории, следует, что с те- чением времени восстановление ликвидирует полностью последствия облучения, в то время как в действи- тельности некоторая доза поражения не исчезает. Учи- тывая это, Вайт ввел в теорию поражения и восстанов- ления постулат об одновременном существовании не- обратимой части поражения и поражения, исчезающе- го в процессе восстановления. Величину необратимой части лучевого поражения В]а! оценивал равной 1,5— 8%, а Г. О. Давидсон (1960) — 10%, т. е. как среднюю величину при колебании от 5 до 15% И.Г. Акоев (1970) в специально проведенных опытах установил, что относительная величина необратимой части луче- вых поражений составляет у мышей 13—15%, ау со- бак — 10,4—16,4%4. Следовательно, необратимая часть радиационного поражения может быть различной для разных видов животных.
Г. О. Давидсон (1960), оценивая об ных значений величины необратимой для различных видов животных, приходит к выводу, что для практических целей эту величину можно счи- тать постоянной — приблизительно 10%. Для человека эта величина также кажется приемлемой, по крайней мере при настоящем уровне знания этого вопроса.
Учет величины необратимой части лучевых повреж- дений является ооязательным. Это положение распро-
24
ласти возмож- части поражения
"али
Грот тотпринест- -
вления у ИИ С факти. ет, ЧТО С те Т полностью в действи- чезает. Учи: и восстанов- овании исчезающе
=
авной [9—
страняется и на случай повторного воздействия излу- чений в комбинации с другими факторами.
Как показали многочисленные экспериментальные исследования, скорость восстановления или период по- лувосстановления варьирует в зависимости от вида жи- вотного.
Период полувосстановления для человека состав- ляет 28 сут, для мыши — 3—8 сут, для крысы 6— 9 сут, для собаки — 14—18 сут, для осла — 20—28 сут.
Были предложены различные методы, позволяющие на основании экспериментов на животных получить экстраполированные значения периода полувосстанов- ления для человека.
Проводя корреляцию между скоростью метаболи- ческих процессов у разных видов животных и перио- дом полувосстановления, получили для человека пери- од полувосстановления, равный 15—22 дням. Используя другой показатель — время достижения минимально- го количества лейкоцитов, определили период полувос- становления, равный 25—35 дням.
Таким образом, границы периода полувосстановле- ния для человека варьируют между 15 и 35 днями, а среднее значение может быть принято равным 28 дням (Г. О. Давидсон, 1960).
Местное, общее неравномерное облучение, облучение с экранированием отдельных участков тела
Выше обсуждалось действие на организм общего равномерного облучения. Однако внешнее облучение может .быть, кроме того, местным (локальным) или общим, но неравномерным. Локальное облучение используется чаще всего при рентгено-радиотерапии но- вообразований, а общее неравномерное облучение встре- чается в полевых условиях при. чрезвычайных обстоя- тельствах.
Местное облучение и общее неравномерное облуче- ние переносятся значительно легче, чем общее равно- мерное облучение. Чем больше площадь облучения, тем больше поглощенная доза радиации, а значит, и выра- женнее биологический эффект.
Имеет значение также, какая часть тела местно об- лучается. Облучение только части живота вызывает бо-
25
лее выраженный биологический эффект, чем облучение в такой же дозе и равной площади других участков те. ла. Так, например, при ‚облучении ты живота пер- вичная реакция у людей возникает в 50% о при облучении в тех же дозах области груди—в 33%, а головы —в 25%. При облучении конечностей первичная реакция почти отсутствует. Доза в несколько сотен рентген при местном воздействии может оказаться для организма относительно безвредной, в то время как та же доза при воздействии на все тело или на большую его часть влечет за собой значительные изменения в его состоянии.
Ввиду того что экранирование отдельных участков -тела может служить одним из методов защиты от ра- диационных поражений, на нем следует остановиться несколько подробнее.
За последние 20 лет опубликовано большое количе- ство работ, в которых сообщались результаты исследо- ваний по изучению влияния экранирования отдельных органов или областей тела на реакцию животных, под- вергнутых облучению.
Впервые возможность изменения реакции животных на общее облучение с помощью экранирования отдель- ных областей тела была показана М. Э. Котик в 1936г. Однако широкое использование метода экранирования отдельных органов или частей тела во время облучения животных при изучении особенностей лучевых пораже- ний началось значительно позже — после выхода в свет известных работ (ТасоБзоп, 1954, 1960).
По данным ТасоБзоп, экранирование у мышей селе- зенки вело к отчетливому снижению тяжести лучевого поражения и уменьшало смертность. Так, например, при дозе облучения 1025 Р в группе мышей с экрани- рованной селезенкой выживаемость составляла 76%, а в группе контрольных мышей (без экранирования) — всего только 2,3%. В последующие годы ЛасоБзоп и другие исследователи (Г. М. Абрамова, 1969: БЛ. Разговоров, В. С. Морозов и др: 1965: Е.В. Гинсбург
1970; Маз е. а., 1956; В. Бонд, Т. Сугахар, 1974) опубликовали ряд работ, в которых излагаются резуль- таты исследований по изучению влияния экранирова- ния различных областей тела на течение лучевой реак- ции у животных при разных дозах облучения. Было установлено, что у крыс, в отличие от мышей, экрани-
26
'Част от Кол Че. (сследо- тельных 1Х, ПОД:
ВОТНЫХ отдель-
1936т. ования учения ораже- в свет
рование костного мозга дает больший эффект по срав- нению с экранированием селезенки.
Экранирование у крыс области живота при облуче- нии \-лучами приводит к значительному снижению по- ражающего эффекта радиации. В контрольных группах погибают 90—100% крыс, а в опытных (с экранирова- нием области живота) 70—90% выживают.
Экранирование отдельных радиочувствительных ор- ганов оказывает благоприятный эффект не только в опытах на мелких лабораторных животных (мышах и крысах), но и на крупных животных (собаках, обезья- нах и др.) при облучении рентгеновыми и гамма-луча- ми, протонами и нейтронами (табл. 6, 7).
Таблица 6
Влияние экранирования некоторых областей тела на выживаемость крыс (Б. Л. Разговоров и др., 1971)
Вид иЗлУчИЯ Процент выживаемости и доза облучения, Область тела М+шт рад Ра Гамма-лучи, 930 Общее облучение 6,3-3,5* Голова 30,0-8,4* Оба бедра 44,8—9,2 Живот (2 см ширина эк- 88,3 = 6,8** рана) Протоны 120 Мэв, Общее облучение 19,4—4,7 800—1050 Голова 16,6=7,6 Живот (2 см ширина эк- 50=10,2**
рана)
Е
Примечание. * Р<0,02 (к общему облучению). ** р<0,02 (к остальным группам).
Защитный эффект экранирования объясняется не уменьшением поглощенной телом общей дозы радиа- ции, а наличием в пораженном организме участков не- поврежденных тканей, находящихся В момент облуче- ния за экраном. Это можно проиллюстрировать следу- ющим примером.
Е а ана крыс дозой 1400 рад с экра- нированием области живота блоком свинца шириной 4 см поглощенная телом доза радиации за счет экрана уменьшается приблизительно на 25% и будет состав- лять около 1025 рад. Без применения экрана на область
2.
Таблица? Зависимость ПДьо от объема и области тела, подверенутой облуць. нию: (П. П. Саксонов и др., 1968) ИНН ИЕИ
Вид Условня облучения Зы животного С Крысы Общее рентгеновское облучение 70 То же, но с защитой живота 1950 Рентгеновское облучение живота, остальные области защищены 1025 Общее рентгеновское облучение 750 Рентгеновское облучение передней половины тела 1750 Рентгеновское облучение задней половины тела 1080 Гамма-лучи Соб, общее облучение 725 То же, но с защитой брюшной области, ширина экрана 2 см 1730 Общее рентгеновское облучение (1000 кВ) 250 Собаки Рентгеновское облучение передней половины тела (54°/), 1000 кВ 1775 Рентгеновское облучение задней половины тела (46%), 1000 кВ 855 Мыши Общее рентгеновское облучение 550 Облучение головы, остальные части защищены 1300 Облучение туловища при экранировании головы 858
о |
живота эта доза является абсолютно смертельной для крыс. При защите же живота экраном шириной 4 см доза 1400 рад вызывала гибель лишь незначительной части крыс, а подавляющее большинство животных — около 90% — выжили (Б. Л. Разговоров и др., 1971). Говоря об эффективности экранирования, следует иметь в виду два важных обстоятельства. 1. Для проявления отчетливо выраженного защитного эффекта существует, по-видимому, некоторый мини- мальный объем (минимальная масса) защищенных тка- ней, например кишечника и органов кроветворения, со- хранение нормальной функции которых крайне необхо- димо для последующего восстановления пораженных
28
радиацией органов и тканей. На основании многочислен- _ ных экспериментальных данных, приведенных Б. Л. Раз- говоровым, С. В. Морозовым и соавторами (1965, 1971), можно сделать вывод о том, что для сохранения высо- кой выживаемости крыс при дозах облучения, превыша- ющих в 1'/3—2 раза минимальную абсолютную смертель- ную дозу, наиболее рациональной шириной экрана для верхнего отдела живота следует считать 2 см, так как дальнейшее увеличение его ширины не вызывает досто- верного повышения выживаемости животных, а умень- шение до | см не обеспечивает достаточно высокой вы- живаемости при дозах, превышающих 1000 Р (табл. 8).
Таблица 8 Выживаемость облученных крыс при экранировании верхнего отдела живота защитными блоками разной ширины при постоянной толщине 15 см (Б. Л. Разговоров, В. С. Морозов, 1967)
Доза СЕН Процент
Ширина экрана, см выживаемости
1000 100
1200
1500
1650
1800 1950
юное коню о-воко = (=>)
Примечание. Различия с контролем статистически достоверны (Р<0,001).
На основании расчетных данных (Б. Л. И и др.) было определено, что при ширине экрана 2 см
29
масса защищенных тканей составляет около 10—12% | массы тела крысы, т. е. около 25 г (при общей массе | крысы 200—250 г). В то же время если масса защищен. ных тканей составляет лишь 5—6% массы всего тела, что имеет место при ширине экрана 1 см, то это коли. чество оказывается недостаточным для обеспечения вы. сокой выживаемости крыс при гамма-облучении в до- зах, превышающих 1000 Р.
2. Защитное действие экранирования области живо- та наблюдается не только в условиях полной защиты органов и тканей этих участков живота от прямого воз- действия ионизирующего излучения, но и в тех случа- ях (что особенно важно), когда экранированные орга- ны и ткани все же подвергаются прямому действию радиации в дозах, не превышающих ‘некоторую различ- ‚ную для разных доз общего облучения величину (табл. 9). Е
Таблица 9
Выживаемость облученных крыс при экранировании верхнего отде- ла живота защитными блоками разной толщины (Б. Л. Разговоров, В. С. Морозов, 1967)
Размеры экрана, см Остаточная доза за экраном —_
прибли- ширина толщина зительное значение, Р
облучения, Р
Доза выживаемости
Примечание Различия с группой жи . ивотных без экрани - стически достоверны (Р<0,05). м
Из табл. 9 видно, что п ние живота блоком ширино
30
ри дозе 1000 Р экранирова- й 1 см и толщиной 3 см, хо-
20 отдр- 3еоворов,
|
выживаемости
1Троцент
тя и привело к небольшому крыс, однако это повышение достоверным. Увеличение то
повышению выживаемости оказалось статистически не-
лщины экрана до 5
{®) повысило выживаемость крыс, хотя и не очень о Е до 21—29 против 3,2% в конт Е
роле. И лишь при т ол- щине экрана 15 см наблюдалась значительная (око-
0 ни — выживаемость крыс, облученных в дозе
При той же дозе облучения, но при увеличенной вдвое ширине экрана, все испытанные варианты тол- щины защиты вызывали по сравнению с контролем до- стоверное повышение выживаемости животных. При толщине экрана 3 см выживаемость крыс была равна 14,5%, а при 5 см — 88,14. Дальнейшее увеличение толщины защитного экрана до 10 и 15 см по существу уже не оказывало влияния на выживаемость. При ши- рине экрана 2 см и толщине 15 см при общем гамма- облучении в дозе 1500 Р выживаемость была такой же, как и при дозе 1000 Р с той же шириной экрана и тол- щиной от 5 до 15 см. Толщина экрана определяет сте- пень уменьшения дозы облучения материалом защиты, а следовательно, и величину так называемой остаточ- ной дозы, которая достигает экранируемой ткани и вызывает ее облучение.
При избранной ширине экрана (2 см) в диапазоне доз облучения от 1000 до 1500 Р отмечено отчетливое повышение выживаемости животных (не менее 50%) не только в тех случаях, когда защитный экран практи- чески почти полностью поглощает поток у-лучей, что имеет место при толщине экрана 15 см (остаточная до- за составляла всего 3—5% или 35—55 Р), но и тогда, когда экранируемые участки тела получают относи- тельно большие дозы облучения (100—120 Р при дозе общего облучения 1500 Р и 230—250 Р при дозе общего облучения 1000 Р соответственно при толщине экрана 10 иб см).
Следовательно, разная величина максимальных доз облучения экранированных участков тканей (приблизи- тельно от 120 до 250 Р), при которых эти ткани все еще сохраняют способность проявлять ле эф- фект, объясняется различием в величине дозы облуче- ния и степени тяжести поражения оао тка- ней и органов, составляющих около 90% массы тела крысы.
31
Следует отметить, что у мышей наибольший защит. р _ный эффект проявляется при экранировании селезен. ки, а у крыс— при экранировании участков костного мозга и тонкого кишечника.
Таким образом, в экспериментах было убедительно показано, что при смертельных дозах облучения высо- кий защитный эффект экранирования выявляется при соблюдении следующих двух условий: а) масса защи- щенных тканей, в первую очередь органов кроветворе- ния и кишечника, должна составлять около 10—15 массы тела; 6) доза облучения экранированных тка- ней должна быть снижена при помощи экрана прибли- зительно в 4 раза (Б. Л. Разговоров, П. П. Саксонов
РИ Е - з
Положительный эффект локальной защиты радио- чувствительных органов не только сказывается на вы- живаемости, но и существенно смягчает клиническое течение лучевой болезни. Так, например, у животных с экранированием живота несколько меньше падает масса и число лейкоцитов, а восстановление веса и лей- коцитов наступает быстрее, чем у контрольных.
У защищенных животных диарея наблюдалась так- же в 2'/-—3 раза меньше, чем у контрольных. Продол- жительность диареи у первых была значительно мень- ше, чем у вторых. В период разгара лучевой болезни (7—15-е сутки) у собак, облученных в дозе 600 Р, ко- личество лейкоцитов упало до 0,5—0,18.103 в [ мкл, а У собак, облученных в той же дозе, но с экранировани-
ем области : остаточной дозе за экраном 150 Р, числ : с 5 Е: | мкл (Б. Л. Разговоров, Н.. Зое
скорость нострадиационного снижения частоты хромо- сомных нарушений в клетках костного мозга сущест- ‚ венно выше в случаях экранирования органов брюшной полости. Через 3 сут после облучения в дозе 100 Р (морские свинки) и 200 Р (крысы) при экранировании живота процент хромосомных нарушений в клетках костного мозга был в пределах нормы, в то время как даже при дозах вдвое ниже, но без местной защиты органов брюшной полости, величина хромосомных на- рушений была выше, чем в биологическом контроле (М. В. Васин, Б. Л. Разговоров, 1971).
32
Сь так: Тродол- о мень Золезни _Р, ко: МКЛ, а т
ано $ МКЛ
Следует о что у крыс и мышей с экрани- рованием области живота период полувосстановления уменьшается примерно в 3 раза по сравнению с анало- гичным периодом у контрольных животных.
Киспородный эффект
Под кислородным эффектом понимают ослабление повреждающего действия ионизирующих излучений в ус- ловиях кислородного голодания или резкой кислород- ной недостаточности в облучаемых клетках или тканях в момент облучения.
Отсутствие кислорода ослабляет действие ионизирую- щей радиации как в опытах на простейших биологичес- ких системах, так и в опытах на млекопитающих. Дав- но уже было отмечено, что степень лучевых поврежде- ний определенных участков зависит от состояния кровообращения во время облучения.
Понижение чувствительности к радиации оказыва- ется одинаковым независимо от того, чем вызван ана- эробиоз (отсутствие свободного кислорода) — азотом, гелием, аргоном или водородом. Снижение напряжения кислорода уменьшает смертность, снижает частоту хро- мосомных аберраций и летальных мутаций, вызывае- мых облучением. = ее -
Защитный эффект кислородного голодания проявля- ется независимо от того, каким путем вызывается недо- статок кислорода в клетках в момент облучения: путем ли понижения содержания кислорода в атмосфере (ок- ружающей животного внешней среды), сдавления кро- веносных сосудов в участке во время его облучения, уг- нетения дыхательного центра, блокирования гемоглоби- на угарным газом или любыми метгемоглобинообразо- вателями, блокирования или ослабления тканевого
дыхания, например с помощью цианидов, и т: д.
Следует подчеркнуть, что защитный эффект недо- статка кислорода в тканях проявляется только в мо- мент облучения. После облучения недостаток кислоро- да в облученных тканях оказывает отрицательное дей- ствие на течение и исход лучевой болезни, в частности, в этих условиях ослабляются репаративные процессы.
В опытах на млекопитающих доказано, что недоста- точное содержание кислорода в окружающей среде в значительной степени повышает устойчивость организ-
2 Радиационная фармакология 33
ма к радиации (табл. 10). Тщательный анализ экспери. ментальных данных показал, что снижение содержания кислорода во вдыхаемом воздухе (аноксическая анок- сия) защищает как кроветворную систему, так и ки- шечник. :
В механизме защитного действия гипоксии еще мно- го неясного. Однако каков бы ни был механизм кисло- родного эффекта, ясно, что напряжение кислорода ока- зывает значительное влияние на лучевую реакцию (Е. С. Щепотьева и др., 1959; НоПапаег, 1964).
Таким образом, снижение содержания кислорода в тканях во время облучения увеличивает устойчивость к действию радиации. Казалось бы, естественно пред- положить, что увеличение содержания кислорода дол- жно усилить радиочувствительность. Однако получен- ные экспериментальные данные весьма противоречивы. В одних случаях наблюдается повышение чувствитель- ности, а в других — нет.
Таблица 10
Зависимость выживаемости мышей, облученных в состоянии гипок- сии, от напряжения кислорода в селезенке (зап 4ег Меег, оап 4ег
Веййит, 1961) Е
Содержание О, Снижение = Набион в окружающей среде, % | напряжения ©, успеваемости 20 (воздух) 0 0 15 49 0 10 65 70 7,5. ыы 86 =: — 75
Критерии обоснования допустимых доз облучения
Критерием радиационной безопасности является пре- дельно допустимая доза облучения.
В литературе встречаются два понятия при оценке минимального поражающего эффекта радиации — по- роговые дозы и допустимые дозы. Эти два понятия сле- дует различать, так как первое понятие определяет ту минимальную величину облучения, при которой возни- кают те или иные сдвиги в организме, в то время как понятие «допустимая доза» связано с фактором жиз- недеятельности одного человека, группы людей или по-
34
пуляции в цело, а 1968) ом (Н. Г. Гусев, 1961; П. П. Саксонов
Безусловно, пороговые дозы могут колебаться в од- них и тех же пределах, однако может быть и так ее они не отражают существенных сдвигов в жизнедеятель- т таже добавить, что величи- сов практики. а о мы Имей о у, не может быть единой ве-
‚ она должна устанавливаться в каждом конкретном случае в зависимости от обста- новки. Пороговые дозы при действии проникающей радиации не могут лечь в основу нормирования допу- стимых доз радиации, особенно для чрезвычайных об- стоятельств.
‚Изменение отдельных физиологических функций при действии ионизирующей радиации не может быть кри- терием оценки допустимых. доз- облучения. Во-первых, не всякие физиологические сдвиги приводят к наруше- нию жизнедеятельности организма, во-вторых, многие физиологические реакции при действии проникающей радиации являются адаптивными.
Поэтому при обосновании допустимых доз как ми- нимум необходимо учитывать следующие факторы:
Г) критерий оценки (генетические последствия, от- даленные соматические последствия, ближайшие сома- тические эффекты и т. д.);
2) качество излучения (электромагнитная, корнус- кулярная радиация и их энергия);
3) массу облучаемой ткани и ее радиочувствитель- НОСТЬ;
4) возможность применения радиопротекторов (ра- диозащитных препаратов) и лечебных средств;
5) скорость восстановительных процессов;
6) возраст человека;
7) условия профессиональной деятельности.
В радиобиологической практике допустимые дозы облучения человека определяются следующим образом: «Это доза, накопленная за длительный период или по- лученная в результате однократного облучения, кото- рая в свете современных знании связана с незначитель- ной ‘вероятностью соматического или генетического по- ражения. Это доза, при которой могущие последовать эффекты облучения чаще всего носят менее выражен- ный характер, чем это было бы признано неприемле-
5 35
мым как самим облученным человеком, так и компе. тентными медицинскими специалистами» (Рекоменда. ции Международной комиссии по радиационной безопасности, 1959). -
В «Нормах радиационной безопасности» говорится, что предельно допустимая доза (ПДД) — годовой уро- вень облучения персонала, не вызывающего при равно- мерном накоплении дозы в течение 50 лет обнаружива- емых современными методами неблагоприятных изме- нений в состоянии здоровья самого облучаемого и его потомства '.
В указанных «Нормах» предусматриваются следу- ющие дозы профессионального- облучения: недельная доза — 100 мбэр, годовая —5 бэр. Допускается одно- кратная доза внешнего облучения 3 бэр в любые 13 по- следовательных недель при условии, что годовая доза не будет превышать 5 бэр. При необходимости (на- пример, при выполнении аварийных работ для лиц в возрасте старше 30 лет) суммарную годовую дозу мо- жно увеличить до 12 бэр. :
Указанные предельно допустимые дозы рекомендо- ваны для лиц, подвергающихся ежедневному облуче- нию в профессиональных условиях, и основаны на поло- жении о том, что они не вызовут у человека заметных патологических изменений (включая и генетические по- следствия) при контакте с ионизирующими излучения- ми на протяжении. 30. лет. г
Следует подчеркнуть, что уровень облучения, кото- рый ‘может перенести ‘человек сохранить при этом работоспособность, значительно. выше предельно допу- стимой дозы облучения, принятой в условиях ‘обычной профессиональной деятельности в мирное время.
Так, например, в рекомендациях Национального Ко- митета США по радиационной защите и измерениям (1962) указывается, что при кратковременном облуче- нии максимальной дозой, переносимой большинством людей без тяжелых последствий, является доза около 200 Р.
При разработке предельно допустимой дозы для во- енного времени в качестве основного критерия допу- стимости дозы облучения принят выход личного соста-
` Нормы радиационной безопасности. НРБ-69. М, Атомиздат, 1972627. ::
36
га’ поло- ‚метных кие 1о- учения-
а рудоспособности.
п 6 ея
28— пересматривались 5 раз и неизменно снижались. По сравнению с 1998 г. ныне действующая доза допустимого внешнего облуче- ния уменьшена в 20 раз. Допустимые же дозы при чрезвычайных обстоятельствах имеют тенденцию к но- вышению. Как упоминалось выше, повреждающий эф- фект ионизирующей радиации в организме животных н человека, разумеется, находится в определенной зави- симости от дозы облучения. Это положение справедли- во не только для смертельного исхода, но и для отдель- ных симптомов поражения. Важное значение имеет и ряд других обстоятельств, в частности физиологическое со- стояние самого организма в момент облучения.
Принято считать, что ранние соматические повреж- дения выявляются в течение 30—60 дней после радиа- ционного воздействия, а поздние или отдаленные эф- фекты — через год или несколько лет. К ранним эффек- там проявления острого лучевого синдрома относятся поражение центральной нервной системы и желудочно- кишечного тракта и связанные с ними такие симптомы, как тошнота, рвота и понос, нарушение поведенческих реакций организма, поражение костного мозга, кожных покровов, фертильность и стерильность, а также смерт- ность в периоде острой лучевой болезни.
Некоторые из этих эффектов (смертность, пораже- ние кожи) выявляются только при больших дозах и больших мощностях доз, другие поражения — костного мозга, желудочно-кишечного тракта — возникают при меньших дозах облучения.
Немаловажное значение имеет время развития того или иного симптома. Симптомы, развивающиеся в.тече-
- ние от нескольких минут до нескольких часов (тошнота,
рвота, понос, кожная эритема), будут оказывать боль- шее влияние на работоспособность, чем поздние. Первичная реакция организма на облучение прояв- ляется следующими клиническими симптомами: слабо- стью, головной болью, головокружением, тошнотой, рвотой, снижением или отсутствием аппетита, повыше- нием температуры. Выраженность, а также скорость и длительность проявления этих симптомов зависят как от дозы и области облучения (в случае местного воздеист-
2 37
вия радиации), так и.от предшествующего облучению функционального состояния организма (табл. 11). - т Табл Ица |1
Начало, конец и частота возникновения: первичной реакции У чело. е- . века после’ облучения
%
Время нанбольшей Начало, ч : Конец, ч выраженности, Ч
Частота возникно- вения,
Через 3—4 Через ':.10—И > 23% 14—15
ы Е НЕЙ 93
Как видно из табл. 11,
100—200 рад начинается че Максимальная. выраженность первичной приходится на 6—8-й ч после радиационного воздейст- вия. —
Первичная реакция У людей при дозе облучения 100 Р проявляется в 1—5% случаев, при дозе 150 (125—175) РЬв 58%, при дозе 200 Р—в 75—80% (20% — умеренная реакция без тошноты, 50% — рвота и 5—10% — профузная рвота), при 275 (200—400) Р — в 97%, при 300 Р—в 100% случаев. -
-- Исходя из ‘приведенных данных можно заключить, ная при ОСтром облучения. в дозе более 300 Р_первич. ная реакция выявляется в. 04 случаев.
Наибольшую роль для обоснования допустимых доз
играют такие проявления, как первичная реакция (0б-_ щее недомогание,. тошнота, рвота и т. д.), гематологи-
ческие сдвиги и т. д., и наименьшую — генетические по-
ражения.
На основании всего изложенного выше можно сде- тимой дозы для во- ет быть следующим: действие которой на тических изменений, снижению трудоспо- определяться с уче- станавливаться в за-
и :
астота озникио вення, ‘%
5.
ой
= е> = =
100 и ЛЯ - Д03 -—20ч, еакции здейст-
учения е 150
ГЛАВА И
ФАРМАКОХИМИЧЕСКАЯ ЗАЩИТА ОТ ИОНИЗИРУЮЩИХ ИЗЛУЧЕНИЙ
Самой идеальной и наиболее надежной защитой от поражающего действия ионизирующей радиации, в том числе и от космической радиации, является, разумеет- ся, экранирование (физическая защита). Однако та- кая чисто механическая защита далеко не всегда прак- тически может быть осуществлена даже при рентгено- радиотерапии злокачественных новообразований, не го- воря уже о защите экипажей и всего биокомплекса космических летальных аппаратов и тем более личного состава армии, формирований Гражданской обороны и
населения при. чрезвычайных обстоятельствах.
Поэтому, кроме ‘физической защиты, необходимо изыскивать средства и методы, направленные на повы- шение устойчивости организма к радиации.
Вполне естественно встал вопрос: нельзя ли для этих целей воспользоваться химическими (лекарствен- ными) веществами? Такая постановка вопроса вполне правомерна, поскольку давно уже было известно, что некоторые лекарственные вещества способны повышать устойчивость организма к неблагоприятным воздейст- виям. Уместно отметить и тот факт, что первые иссле- дования, направленные на поиски радиопротекторов, не находили поддержки. Более того, некоторые ученые считали, что такого рода исследования не только непер- спективны, но даже в принципе неправильны. К сожа- лению, и по сей день отдельные ученые недооценивают фармакохимическую защиту или противопоставляют ей физическую защиту. То и другое следует считать не- правильным. Оба эти метода не исключают друг друга, а являются составными частями общей системы меро- приятий по противолучевой защите. Физическая защи- та — задача медико-инженерная, а фармакохимическая защита — задача медико-биологическая.
39
- о радиопротекторов было испыта. но и изучено большое количество различных ХИМИЧес. ких веществ, биологических препаратов и рецептур, са. мых разнообразных не только по физико-химических свойствам, но и по своему фармакологическому дей- СТВИЮ. к Е _ В результате многочисленных исследований были найдены вещества, которые, будучи введенными в орга- низм животных за определенное время до облучения, снижают в той или иной степени поражающий эффект раднации, что сказывается благоприятным образом на развитии и течении лучевой болезни и увеличении про- цента выживаемости. При определенных условиях ЭКС- пернмента некоторые препараты обеспечивают 100% выживаемость животных в опытных группах при `100% тибели в контрольных группах (А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский, 1960, 1964; Р. Б. Стрелков, 1967; П. П. Саксонов и др., 1968; 3. М. Бак, 1968; С.П. Яр- моненко, 1969, и др.). в
Следовательно, было установлено, что некоторые химические вещества повышают устойчивость организ- ма К радиации. Такие вещества были названы радио- защитными, или радиопротекторами. ——
Здесь уместно отметить, что радиопротекторы не предотвращают развитие самого патологического про- цесса. И в этом отношении они, как уже неоднократно __ подчеркивалось, существенно отличаются от истинных _ профилакти т меняемых при других
О
ЕВЕЕИЕ че ак огивескенные средства предотвращают р звитие па- тологического процесса. Раднопротекторы — это и не антидоты, которые применяются при интоксикациях, например, препаратами мышьяка, тяжелыми металла- ми и пр. Поэтому термин «профилактические вещест- ва», используемый в некоторых работах, по-видимому, не совсем удачен. Такой же точки зрения придержива- ются А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский и Л. И. Танк (1961). :
В процессе указанных выше ‘исследований были найдены радиосенсибилизаторы и радиомиметические средства.
Таким образом, в условиях лабораторного эксперн- мента была бесспорно доказана принципиальная воз-
40
—.др.). г
можность как повышения, так и понижения с помошью химических веществ устойчивости организма к нонизиру- ющей радиации. Установление этого чрезвычайно важ- ного в научном и практическом отношениях факта сле- дует признать одним из самых блестящих и выдающихся достижений в раднобиологин.
Исходя из современных представлений о первичных механизмах биологического действия ионизирующих из- лучений и последующего развертывания патологичес- кого процесса, а также анализа многочисленных экс- периментальных данных по защитному эффекту хими- ческих веществ, можно добиться повышения или пони- жения радиорезистентности с помощью препаратов, влияющих как на первичные радиохимические реакции, так и на защитные механизмы самого организма или на то и другое одновременно.
В настоящее время общепризнано, что эффект за- щиты безусловно обусловлен действием протекторов на характер и течение первичных радиационно-химических процессов, вызываемых ионизирующим излучением (Б. Н. Тарусов, 1962; А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачин- ский, 1964; Дж. Томсон, 1964; 3. М. Бак, 1968; А. М. Кузин, 1968; Е. Ф. Рома 968; П. П. Саксонов и др., 1968; С. П. Ярмоненко, 1969; -Эйдус, 1972, и
_— Об этом, в частности, свидетельствует тот факт, что абсолютное большинство известных в настоящее время радиозащитных препаратов оказывает положительное действие только в том случае, когда они вводятся в ор- ганизм животного за короткое время до облучения. Су- ществует ряд теорий и гипотез о механизме защиты, ко- торые подробно изложены в ряде монографий и 063о0- ров (П. Д. Горизонтов, 1960; 9. Я. Граевский, М. М. Константинова, 1961; А. М. Кузин, 1963, 1968). Поэтому мы считаем нецелесообразным приводить их в этой главе, а интересующихся данным вопросом отсы- лаем к указанным работам. Однако попытки объяс- нить все явления защиты одним механизмом неоправ- данны,
Реакция млекопитающих на облучение очень слож- на, к смерти от облучения приводят различные наруше- ния в организме, поэтому не представляется возмож- ным свести к одной схеме объяснение защитного дей- ствия различных химических веществ.
41
Отсутствие надлежащих данных о Механизмах 2 _ мической защиты при облучении, несомненно, тормозит оиски эффективных радиозащитных пре Е — я хорошю известно, ч а ратов. В настоящее врем р ино зо - ОВЫ. сить радиорезистентность организм о такими фар. макохимическими препаратами, которые способны тем или иным способом вызывать кислородную недостаточ. ность в клетках и тканях организма, например угнетать дыхательный центр (морфин), образовывать в крови мет- гемоглобин (угарный газ, аминопропифенон), блокиро- вать дыхательный фермент в тканях (цианиды) И тем самым снижать выход продуктов радиолиза воды в Мо- мент облучения. :
В основе механизма защитного действия радиопро- текторов могут лежать следующие процессы:
— конкуренция за сильные окислители и свобод- ные радикалы, образовавшиеся в результате радиолиза воды;
— образование временных, обратимых связей с чувствительными группами жизненно важных фермен- тов или другими белковыми молекулами, тем самым защищая их от повреждающего действия в момент облу- чения;
— Образование прочных соединений с тяжелыми металлами, обеспечивающими ускоренное течение цеп- ных реакций окисления;
— миграция избытка энергии с макромолекулами на радиопротектор;
— торможение цепных вленными цепями вещест радикалы (образующиес чения) и вызывающими обрыв реакции;
НЕННЕ. ры ультрафиолетового излу- ных кислот: ромолекулы типа нуклеино
реакций окисления с развет- вами, связывающими активные Я в организме в момент облу-
— повышение устойчивости И НЫХ механизмов организма;
— предупреждение нарушения взаимодействия воз- будительных и тормозных
2 процессов в центральной нервной системе; р к — угнетение обмена веществ;
—_ детоксикация или ускоренное выведение из облу- ченного организма токсических продуктов и т. д. (А. С.
мобильности защит-
42
ермен- самым -облу-
`ЛЫМИ цеп-
лами_
Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский, 1964; Дж. Томсон, 1964: 3. М. Бак, 1968, и др.).
Само собой разумеется, что в природе нет, да вряд ли и может быть такой химический препарат, который обладал бы всеми выше перечисленными свойствами. Вот почему радиопротекторы относятся к различным классам химических соединений. Поэтому и не может быть единого механизма защитного действия.
Поиски радиозащитных веществ проводились и сей- час продолжают проводиться в различных направлени- ях. Уже найдено много веществ (более 1500), которые в опытах на животных оказывают радиозащитное дей- ствие (Л. А. Тиунов и др., 1961, 1964).
Число применяемых радиопротекторов с каждым го- дом продолжает расти. Возникла необходимость их классификации. Ряд авторов попытались это сделать (3. М. Бак, 1968; П. Г. Жеребченко, 1964, 1971; Е. Ф. Романцев, 1968; П. П. Саксонов и др., 1968; П. С. Яр- моненко, 1969, и др.), но при этом, вполне естественно, они встретились с очень большими трудностями.
Действительно, классифицировать радиопротекторы по физико-химическим свойствам невозможно вследст- вие того, что они принадлежат. к разнообразным, дале- ким друг от друга классам химических соединений. Не представляется возможным систематизировать их и по фармакологическим свойствам, поскольку здесь можно встретить стимуляторы центральной нервной системы и наркотические, симпатомиметические и холиномиме- тические средства и т. д. Классификации по механизму защитного действия препятствует недостаточность нау- чно обоснованных для этого данных. Поэтому ни у од- ного автора нет достаточно стройной систематизации существующих протекторов.
На наш взгляд, все существующие и изыскиваемые препараты следует объединить в три группы по их це- левому назначению.
1. Препараты (или рецептуры), предназначающие- ся в качестве индивидуальных средств химической за- щиты от внешнего воздействия проникающей радиации при сравнительно кратковременном облучении дозой большой мощности (например, при ядерном взрыве или солнечной вспышке).
2. Препараты (или рецептуры), предназначающиеся в качестве индивидуальных средств фармакохимичес-
43
кой защиты от внешнего воздействия иОниЗирующей . днации при длительном облучении дозой малой мо сти (например, на следе радиоактивног длительных космических полетах).
3. Препараты, предназначающиеся в качестве _ средств, повышающих устойчивость организма к радиа.
ции при рентгено-радиотерапии.
_ Разумеется, требования к препаратам каждой из этих групп должны быть различными. Особо жесткие требования должны предъявляться к препаратам, предназначающимся в качестве индивидуальных средств защиты от поражающего действия космической радиа. ции экипажей летательных космических аппаратов. Пре- параты 3-й группы назначаются медиками (врачом или -квалифицированной медицинской сестрой} больным лю- дям, находящимся в стационарном лечебном ‘учрежде- нии. В этих случаях не имеет особого значения путь _введения, продолжительность действия ит. д. Препа- раты же |-й и 2-й групп человек будет принимать сам лично, без вмешательства и без наблюдения медицин- ского персонала. После приема препарата человек дол- жен выполнять определенную работу.
К препаратам, предназначенным в качестве инди- видуальных радиозащитных средств, должны быть предъявлены как минимум следующие требования:
— препарат должен быть достаточно эффективным н не вызывать выраженных побочных эффектов;
— действовать быстро (в пределах первых 30 мин) и сравнительно продолжительно, по крайней мере 2—4 ч, а для второй группы — 5—8 ч как минимум;
— должен быть нетоксичным, с терапевтическим ко- эффициентом не менее 3;
— Не должен вызывать
0- О Облака при
даже кратковременного сни- Си более потери трудоспособности, не ослаб- лять приобретенных навыков в управлении:
__ иметь удобную для приема лекарственную форму (таблетка, шприц-тюбик объемом не более 9 мл, дра- же, пилюля, капсула, облатка);
— не должен оказыват низм при многократных, п обладать кумулятивным
— не должен снижат другим неблагоприятны
ь вредного влияния на орга- овторных приемах, не должен действием;
ь устойчивость организма к м факторам внешней среды;
44
_ СВартап (1949, 1953).
— должен быть устойчивым
при хранении. Защит- ные и фармакологические его свойства не должны из-
меняться при хранении не менее 3 лет.
Приведенные требования очень жестки, обоснованы.
Учитывая эти требования, можно заключить, что не всякии препарат, зарекомендовавший себя положитель- но в опытах на животных, а тем более на простейших биологических объектах, может быть использован в ме- дицинской практике в качестве индивидуальных средств защиты. Например, угарный газ, цианид натрия и ка- лия в экспериментах на мышах и крысах оказались весьма эффективными, однако они являются сильней- шими ядами и не могут быть использованы для профи- лактики радиационных поражений у человека.
Из большого числа радиопротекторов наибольший интерес представляют меркаптоалкиламины, индолилал- киламины, тиазолидины и др.
Уместно, отметить, что термин «защита и защитные агенты» впервые в радиобиологии был введен лишь в 1940—1942 гг., а химическая защита на теплокровных
но вполне
_ животных впервые была осуществлена в 1949 г. РаН и
) их сотрудниками. Им удалось показать, что введение животным цистеина перед облу- чением смертельными дозами рентгеновых лучей значи- тельно снижало процент их гибели. В 1951 г. извест-
‚ ный бельгийский фармаколог 3. Бак со своими сотруд-
никами установил, что декарбоксилированный цистеин (цистеамин, бекаптан, В-меркаптоэтиламин, советское название меркамин, МЭА) и его дисульфид (цистамин, дисульфид меркамина) обладают выраженным защит- ным эффектом как при парентеральном, так и при эн- теральном путях введения. Фактор уменьшения дозы (ФУД) составляет приблизительно 1,5. Это означает, что после введения мышам 150 мг/кг цистамнна дозу об- лучения можно увеличить почти в 11/5 раза, чтобы полу- чить такую же смертность, что и в контроле (П, П. Сак- сонов и др., 1968).
Цистамин оказался значительно более эффективным и менее токсичным, чём цистеамин. По данным Ра и З{гацБе (1953), цистеамин в эквимолекулярных дозах в 5 раз эффективнее цистеина. Интересно. отметить, что цистеамин был впервые синтезирован в конце прошло- го столетия немецким химиком Габриэлем (1899), а за-
45
щитные его свойства открыты Только спустя 60 ним лет.
Сообщение ВасЧ о высоком защитном Эффекте ее стеамина и цистамина привлекло к себе пРистальноь внимание радиобиологов многих стран мира. Вскоре же появились публикации из различных стран, Подтвер. ждающие данные этого автора. Открытие Васа и его со. трудников заложило по существу основу для дальней- ших систематических исследований по изысканию Но- вых протекторов.
Из всех радиопротекторов цистамин и его производ- ные являются наиболее изученными. Поэтому - на этом радиопротекторе следует остановиться подробнее и на его примере показать состояние и перспективы фармакохимической защиты от радиационных пораже- НИИ.
Многочисленные исследования, проведенные в раз-
личных странах мира, позволяют сделать ряд обобща- ющих заключений.
С лищ.
‚› а также от ис- ходного функционального состояния организма (А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский, 1964; Л. Ф. Семенов, 1967; Е. Ф. Романцев, 1968; П. ИП. Саксонов, В. В. Ан- типов, Б. И. Давыдов, 1968).
Наиболее выраженное защитное действие цистами- на проявляется в том случае, когда он вводится жи- вотным в предельно переносимых (внутривенно или внутрибрюшинно
ри указанных выше условиях ‚ получавших цистамин, была
Цистеамин и его дисульфид `(цистамин) не только повышают выживаемость животных, но и оказывают
благоприятное влияние на течение лучевой болезни Клинические симптомы лучевой болезни у подопытных животных выражены слабее, чем У контрольных. .
46
Таблица 12 Эффективность защитного действия цистамина при облучении раз-
личных видов животных смертельными дозами рентееновых лучей ИЕ
Разница в д с 74 выжи Васи о- Вид а: Р препарата, ВЕДЕТЕ о мг/кг препарата контролем, $ Мыши 700 150 Внутри- От 15 до 90 брюшинно Крысы 700—750 100 То же » 20 » 50 Морские свинки 500 150 »» » 26 » 61 Собаки 400—500 60—100 »» » 40» 77 Обезьяны 700—750 150 »» » 36 ›» 45
В результате многочисленных исследований, прове- денных в различных лабораториях мира, были выявле- ны некоторые весьма ценные в научном отношении за- кономерности, характеризующие зависимость радиоза- щитного эффекта от химического строения вещества. Так, например, оказалось, что максимальный защитный эффект у препаратов аминотиолового ряда (цистамин и его производные) проявляется только в том случае, если они содержат в своей молекуле две функциональ- но активные группы. Одна из них должна быть носи- телем основных (щелочных), а другая — кислотных свойств. К активным группировкам в структуре защит- ных препаратов, относящихся главным образом к ами- нотиолам, тиазолидинам, тиазолинам, относят амино- меркапто- и оксигруппы. Эти группы в радиозащитном веществе должны быть расположены на строго опреде- ленном расстоянии друг от друга. Такими активными группами у цистамина являются сульфгидрильная (—5Н) и аминогруппа (—М№Нф). Исключение из моле- кулы радиозащитного вещества одной из этих групп приводит к резкому снижению защитных свойств пре- парата.
Важно подчеркнуть, что ни одна из этих групп в от- дельности не является носительницей защитных свойств.
47
Даже удвоение этих групи не увеличивает защитного эффекта. Для аминотиоловых соединений не существу. ет определенной зависимости между количеством ВВО- димых свободных сульфгидрильных групп и защитным действием. Удлинение углеродной цепочки более чем на три атома углерода приводит к резкому снижению или полному исчезновению противолучевых свойств. Аминь, как правило, обладают более выраженными свойства. ми, чем соответствующие аминотиолы (П. Г. Жереб. ченко, 1971; 3. Бак, 1968).
Такого рода данные имеют большое значение ДлЯ направленного синтеза новых радиозащитных веществ.
Кроме цистамина, имеются и другие высокоэффек- тивные радиопротекторы, такие, например, как мекса- мин, цистафос, гаммафос, аминоэтилизотиуроний (сино- нимы: АЭТ, амитурон) и др.
Высокий защитный эффект цистеамина, цистамина, амитурона (АЭТ) и других препаратов, полученный в опытах на животных, дал основание клиницистам ис- пользовать их на людях при рентгено-радиотерании больных злокачественными новообразованиями.
По многочисленным данным литературы (Л. Ф. Си- ненко, В. С. Вахтель, 1963; А. И. Страшинин, 1957; Васа, Негуе, 1952, 1954; РеПа ВеПа, Васа, 1953), аминотиолы оказывают хороший эффект и по снятию лучевой реак- ции. В 1956 г. Не результатах лечения 140
Препарат больн дозе 200 мг (2 мл. 10%! рае ственно перед облучением, (табл. 14). -
22 больным непосред- _а 28 — после облучения
та, рвота, общая слабость, по и- пр.) от- сутствовали. Благоприятное влияние препарат.
а не зави- село от того, вводился ли он до или же после облуче- 48
Ц м м зам Таблица 13 & Чи, х ее процентах) циетеамина гидрохлорида 38 вы м и салицилата-у людей (Негое, 1956) НН а с : Ат ино | Щеожоамии салищилат Свой. 1, ее — ТВ езультат а Ж 4. тяжелые легкие в ® больны больные тяжелые больные |528 реб. а те б о ле 19) 8 — НИ ЕВ в ЕАН = ко СВ, Хорошие 63 82 42 т к эффек. Неопределенные 20 6,5 36 4 „Мекса. › Плохие т 11,5 22 16 ий (Сино у Е Е еННЫыЙ в 5 - Таблица 14 гам ис. Терапевтический эффект цистеамина гидрохлорида у людей терапии (Неиилезег, 1954) Е ЕЕ ЕЕ Не еее В + Исчезно- ы: Время введения Число вение Е препарата больных симптомов | Улучшение „8 НОЕ ЕЕ 98 эолезни ® Перед облучением 22 7 14 1 После облучения 28 10 И 1
не! ния. Терапевтический эффект сохранялся в течение 24 ч. Как указывает автор, в большинстве случаев требова- нию лось вводить цистамин 2—3 раза. Е РигкоузКу, Зтаска-Уезеа (1958) проследили за ди- позе” намикой исчезновения отдельных симптомов лучевого т синдрома при применении 200 мг цистеамина за 15 мин венно › до облучения и после облучения в течение первого часа ‚осрел (табл. 15). умен! Большой материал по влиянию цистамина на прояв- ление лучевой болезни приводят ленинградские ученые при’ В. & Вахтель и Л. Ф. Синенко (1963). Они назначали 9ф- цистамин больным внутрь за 30—60 мин до облучения _ з И 50" ежедневно или через 1—2 дня в дозе от 0,2 до 0,8 г. По И т. 0,2 г препарата принимали 12 больных, по `0,4 г — 53, по р) ви" 0,6 г—- 144 и по 0,8 г— 26 больных.
РЯ И: ь м г лу ь ее 49
- ; “. аб ЛИ а р Ч астота ис мов лучевой олезни счезновения симпто. Е [6] Ц цистеамина (Би РОУ5ЕЦ, $й асва- Уезёа, 1958) Янце
Циствамин после облучения Цистеамин перед облучения
СВмЕтОМы общее | #3 Е | 8 Е общее число | 32| 152
лучевой болезни | число ЕБ ЕЕБ ее ЕВ ЕЕ
Е - | случаев Е ВЕ вн | 20
| == вое 588
Анорексия 20 18 20 18 й
Тошнота 20 18 2 20 19 |
Рвота и И = 20 20 ее
Понос 2 2 — — = ее
Головная боль 3 2 И й 4
Головокруже- =. = < } Ее | ние 6 6
Бессонница _ 4 4 — 3 3 1
За весь курс рентгено-радиотерапии больные прини- мали от 8,4 до 42 г цистамина. Каких-либо побочных действий от указанных доз цистамина не наблюдалось. Однократная доза облучения составляла 200—500 Р, суммарная же доза на курс лечения достигала 96 000 Р. Облучение производили на поверхности от 48 до 320 см. Результаты этих исследований приведены в табл. 16.
Таблица 16
проявление лучевой болезни у больных,
о-радиотерапии (В. С. Вахтель, Л. Ф. Си ненко, 1968)
а
Влияние цистамина на подвергающихся рентген,
Без нь Лечение |Переливание | признаков ть Е Е Е = о а прервано крови лучевой область больных З Е ЗЕЕ х = ЕЕ | ЕЕ, |832, Зав * ЗАЕЕЕВа5| * |238] * | 888 Грудная 60* а о у клетк в 90—09 ее я ласть В ыы: о живота е 68 о вы
* Больные. ‚ не ш олучавшие препарата (контрольная группа).
50
иерея
тельное действие триня-
<.
‚дететьме
|.
=— + > А
ре. ВнОдЬ
Из табл. 16 видно, что из 90 больных контрольной группы, не получивших предварительно цистамин, девя- ти больным (10%) пришлось прервать рентгенотерапию, а из 202 больных, принимавших цистамин, ни у одного больного лучевая терапия не прерывалась. Из контроль- ной группы 50 больных (55,5%) нуждались в перелива- нии крови, а при применении цистамина переливание крови было сделано 61 больному (30,1%).
В контрольной группе больных признаков лучевой бо- лезни не было у 31 человека (34,4%), а в группе лиц, ко- торым применяли цистамин, признаков лучевой болезни не было у 141 больного (69,8%). Следовательно, при об- лучении опухолей шеи, грудной клетки, брюшной поло- сти и малого таза цистамин значительно (в два с лиш- ним раза) снижал процент больных, у которых развива- лась лучевая реакция, причем в тех случаях, когда появ- лялись признаки лучевой болезни, они были менее вы- раженными, а количество лейкоцитов, как утверждают авторы, снижалось в меньшей степени, чем у больных без применения цистамина.
Следует подчеркнуть и то обстоятельство, что боль- ные облучались в таких дозах, которые без применения профилактических средств вызывают в большом числе симптомы лучевой болезни (А. В. Козлова, 1956; ВЕРЕ Кронкаит и др., 1960). По данным А. В. Козловой (1956), при облучении поверхности тела до 12 см? клинические симптомы общей реакции встречаются у 11% обследо- ванных больных, при увеличении облучаемой поверхно- сти до 50 см? —у 32%, до 106 см? —у 52%, до 200 см? — у 100%.
По мнению Негуе и некоторых других авторов (3. М. Бак, 1968; Р. Б. Стрелков, 1967; Негуе, Васа, 1949), цис- теамин и цистамин не изменяют чувствительности рако- вых клеток к рентгеновым лучам.
Однако, к сожалению, приходится отметить, что при- веденные выше клинические данные не позволяют сде- лать однозначного заключения о специфической (проти- волучевой) эффективности цистамина у человека.
Другой радиопротектор — мексамин, по данным П. 88 Жеребченко (1964, 1971), Р. Б. Стрелкова (1967) и СгоиоВ и Оуегтай (1957), по своему радиозащитному эффекту близок цистамину. Он, так же как и цистамин, оказывает защитное действие как при парентеральном введении, так и при приеме внутрь. Мексамин в отличие
51
от цистамина обладает большей терапевтической
той противолучевого деиствия. _Фармакологам давно известно, что одно ка лекарственное вещество часто не обеспечивает терапев. тического эффекта. В одних случаях оно действует Крат. ` ковременно, в других — слабо, в третьих наряду с поло. — жительным влиянием оказывает и неблагоприятное дей. ствие и т. д. Для усиления фармакологического дейст. вия, а также для ослабления нежелательного Действия _ часто назначают одновременно в различных комбинацу. ях несколько веществ. Усиление действия лекарственных веществ или нотенцирование наблюдается, как правило, — _ Молько в тех случаях, когда комбинируются вещества, — фармакологически неоднородные, т. е. имеющие не одни _ И те же объекты-действия. Иначе говоря, препараты дол- — жны иметь различный механизм действия (М. П. Нико- __ лаев, 1948; М. Д. Машковский, 1972). Более того, неко-
Широ.
Кое-либо
анного применения 2—3
более препаратов. Иначе говоря, возникла необходи-
мость изыскания эффективны
вым впервые ность снижен
К настоящему в ремени в азлич ® мира испытано большое м о
(Л. А. Тиунов и др., 1961, 1964 еее : е р Н.С С п Ирмоненко, 1969; Анну ИИ ЧОН
52 _
ао орион
следних
процес Эсть ра: х соеди: ЦИТНОгО гражее пиваег
Результаты экспериментальных исследований свидё- тельствуют о том, что радиопротекторы при комбиниро- ванном применении в виде рецептур оказывают, как а. вило, более выраженный защитный эффект чем автый из них в отдельности (табл. 17). —— :
Таблица 17
а комбинированного внутрибрюшинного применения ра ротекторов в опытах на мышах (П. П. Саксонов и др., 1968)
о Доза Доза препарата, | Выживае-
Препарат луче ТЕ МОСТ Контроль 800 — 0 Мексамин 800 75 16.6 Цистеамин 800 175 10 Цистеамин-Ё- мексамин 800 175-75 60 Контроль 850 — 0 АЭТ 850 150 40 Цистеамин - 850 150 32 Мексамин — Е - 850 75 45 Гидроксиламии 850 60 — 4 Мексамин--циствамин— = 850 — 75-150 595 Гидроксиламин-РАЭТ 850 — _ 60-150 81 Контроль 900 — 0 Мексамин 900 75 30 Цистамин Е 900 150 36,3 Мексамин-Ецистамин 900 75-150 82 Контроль 700 — 1,6—8 Триитамин 700 79 16,6 Цистеамин 700 150 26,6 Трнитамин--инстеамин 700 75+150 75 Контроль 850 | — 0 Гидроксиламии 5 850 60 10 АЭТ 850 150 30 Глютатион 850 900 : 65 Гидроксиламин-- АЭТ 850 60-150 90 Гидроксиламин --
" Е 850 60-900 45
глютатион
Важно отметить, что фармакологически активные ве- щества, например из группы алкалоидов, могут усили- вать защитное действие радиопротектора. Сами по себе
53. _
эни не обладают противолучевым действием, но ст ти ганизма в б 0<0б. ны изменять реактивность ор В лагоприятни, для радиопротекторов направлении. По-видимом = менение радиопротекторов в виде многокомпонентиых ре. цептур - позволит снизить их дозу, уменьшить побочное действие и токсичность и даже несколько увеличить у защитный эффект. —_Д. П. Джакобус и М. П. Даквисто (1961) в опыта; на собаках наблюдали хороший защитный эффект при ‘применении рецептуры, состоящей из меркаптанов, мет. гемоглобинообразователей и ингибитора цитохромокси- дазы. Результаты этого эксперимента приведены в табл. 18. = а Таблица 18 Эффективность защитного действия рецептуры (АЭТ, серотонин, _— цистамин, глютатион) при внутривенном введении ее собакам = (Д. П. Джакобус, М. П. Даквисто, 1961)
ы: хе ее > Число | Средняя Условия _— Доза | Общее число выжив- продолжительность опыта — |облучения, | собак ших жизни погибших = а Е собак, % собак, дни Облучение 200 10—— 100 Более 60 » 300 10° — 80 16 » 350. 0 14,2 т. 400 _ 28. Ро 13,3 = 450 < 9 12,4 5 Е 10,9 Ре 16005 _ 39 0 4,2 Рецейлура = 775. —— 98 0 Более 60 » — 1500“ ОЗ т 12,6
А
И. Мэзин и Д. Мэттелин ( добились с помощью введени диопротекторов: АЭТ (8 мг/мышь), серотонина (1 мг/мышь), цистамина (3 мг/мышь) и глютатиона (16 мг/мышь)
повышения ЛДу с 650 до 1595 Р, т.е. в 2,34 раза. Указанная смесь вводилась внутрибрюшинно за 5—15 мин до облучения. Авторы совершенно справед- ливо считают, что совместное применение радиопротекто- ров дает возможность снизить токсичность и повысить противолучевую эффективность.
немаловажное значение в эффективности той или иной радиозащитной рецептуры принадлежит выбору до- 54
1968) в опытах на мышах я до облучения смеси ра
'ДНЯЯ ‘тельность Огибщих ‹, ДНИ
ЕЛЬ ==
=
зировок иренаратов: Одни и те же вещества, входящие в рецептуру, могут оказывать различное действие в за- висимости от их количественного соотношения.
Следует отметить, что известные радиопротекторы оказались достаточно эффективными при облучении про- тонами. Это показано как на простейших, так и на мле- копитающих. И при этом виде облучения комбинирован- ное применение протекторов, особенно обладающих раз- ными фармакологическими свойствами, дает более выраженный защитный эффект, чем каждый из них в отдельности.
Все изложенное выше убедительно свидетельствует о значительных успехах в области экспериментальной про- филактики радиационных поражений с помощью хими- ческих веществ.
Несмотря на эти неоспоримые достижения, практиче- ский аспект этой проблемы вызывает у исследователей и у организаторов здравоохранения большую неудовлет- воренность и озабоченность.
В использовании радиопротекторов в медицинской практике имеется ряд существенных трудностей и много нерешенных вопросов. Эти обстоятельства послужили для некоторых ученых основанием для утверждения о невозможности вообще практически использовать радио- протекторы, особенно аминотиолы (Р. Б. Стрелков, 1967; Дж. Томсон, 1964; С. П. Ярмоненко, 1969). Так, напри- мер, Дж. Томсон в своей монографии пишет, что при авариях на реакторе, при космических полетах примене- ние протекторов «совершенно бесполезно», что возмож- ность защиты экипажа космического корабля с помощью протекторов, по крайней мере в данный момент, нереаль- на. С. П. Ярмоненко также считает, что возможность использования химических средств для защиты человека пока проблематична.
По нашему мнению, возможность защиты человека радиопротекторами не вызывает сомнений (П. П. Саксо- нов и др., 1968). Например, 3. Бак и П. Александер
(1963) в свое время ‘писали, что наилучшая защита воо- руженных сил, персонала Гражданской обороны и насе- ления может быть обеспечена приемом внутрь 500— 800 мг цистамина или внутривенной инъекцией 200— 400 мг цистамина.
В данной главе невозможно широко обсудить этот во- прос. По-видимому, более целесообразно остановиться ия
} 55
некоторых трудностях и нерешенных вопросах, мМеша щих практическому использованию радиопротекторок
— высказать соображения о путях их преодоления. ‘' — Некоторые радиобиологи считают, что не существу» — строгой зависимости между токсичностью препарата — ко радиозащитной активностью (В. С. Шашков и ду — №67; П. Г. Жеребченко, 1971). Е —— В то же время имеется обширная литература, свидь. тельствующая, напротив, о возможности как ослабления,
так и усиления токсического действия и специфической радиозащитной активности протекторов (П. Г. Жереб-
ченко, 1964, 1971; В. И. Кузнецов, Л. И. Танк, 196;
Дж. Томсон, 1969; 3. Бак, 1968, и др.).
Эти два положения очень важны, они вселяют уверен-
ность в возможности предотвращения или резкого ослаб-
ления побочного действия радиопротекторов. Однако и
здесь возникла трудность, которая заключается в том,
какой фармакологический эффект протектора следует считать побочным. -
_К сожалению, пока мы не можем научно обоснован: но сказать, какие из-фармакологических свойств того или иного радиопротектора являются существенными и ответственными за его специфическое радиозащитное действие.
_ Как известно; существующие радиогротекторы явля" ются биологически весьма активными веществами, вы“ зывающими разнообразные фармакологические эффек ты, например цистамин или цистеамин, которые обла- дают широким спектром. фармакологического действия, Так, они увеличивают количество катехоламинов И п0- нижают чувствительность к ним биохимических структур некоторых органов и тканей, обладают выраженным гл колитическим действием, понижают температуру тела, уменьшают диурез, снижают функциональную акКТИВ- ность коры головного мозга, вызывают гипотензивный
ЕВ ОЗОН дыхание, восстанавливают метге- ‚› повышают потребление к канями и основной обмен ит. д. . —
Е какой или какие из этих многочислен-
- иологических эффектов являются необходимыми,
ооусловливающими их специфическое радиозащитное
деиствие, а какие — побочными?
[< ты к сожалению, до сих пор недостаточно знаем, ие органы и ткани нли системы организма дол-
56
Снова. СТВ 100 ННЫМИ 1 ащитное
Зы ЯВЛЯ.
ет
жен деиствовать радиопротектор, чтобы обеспечить радиозащитное действие. Однако известно, что радио- защитный эффект не должен сопровождаться резкими функциональными сдвигами.
Незнание механизма радиозащитного действия про- текторов затрудняет успешный поиск эффективных и приемлемых для человека противолучевых средств. Поэтому исследования, посвященные раскрытию меха- низма радиозащитного эффекта этих веществ, приобре- тают особую актуальность.
На некоторых свойствах и условиях применения радиопротекторов следует остановиться подробнее, так как они препятствуют широкому использованию их в медицинской практике.
Прежде всего следует охарактеризовать дозы пре- паратов. Хорошо известно, что весьма эффективные радиопротекторы оказывают свое выраженное защитное действие только при введении их в максимально пере- носимых дозах, вызывающих резкие функциональные изменения в организме. Более того, дозы препаратов, которые являются максимально переносимыми для чело- века в пересчете на | кг массы или в пересчете на единицу поверхности тела, значительно меньше тех доз, которые оказывают защитный эффект у животных по тесту выживаемости. Дальнейшее же повышение дозы радиопротектора у человека до уровня доз, применяемых у экспериментальных животных (даже самого чувстви- тельного вида из них), несовместимо с жизнью. Отсюда можно сделать вывод о том, что существующие радио- протекторы не могут быть использованы в качестве индивидуальных средств защиты. Нам представляется, что такой пессимистический, категорический вывод является преждевременным и неаргументированным. В самом деле, отсутствие защитного эффекта по тесту выживаемости на животных при применении протекто- ров в дозах, переносимых человеком, не может служить абсолютным аргументом невозможности получения за- щитного эффекта у человека. Вряд_ли при этом следует забывать о наличии видовой чувствительности к лекар- ственным препаратам, которая обеспечивает полное проявление фармакодинамического эффекта у разных видов животных при введении им разлачных (в расчете на Г кг массы или на единицу поверхности тела) коли- честв ‘препаратов. =
57
Известно, что существует. определенная Ко реляц между предельно переносимой дозой цистамина И тета продукцией у человека и животных: чем выше ИНтеН. сивность обмена веществ, тем-больше доза радиопротек. тора. : К сожалению, до сих пор не имеется вполне адекват. ной модели, которая бы позволяла на людях оцени. вать специфическую активность препарата, причем эта модель (или тест) должна коррелировать с абсолютно бесспорным показателем — выживаемостью в экспери- ‚менте на животных. Исследования по изысканию такой модели являются первоочередными и крайне необхо- ДИМЫМИ.
Весьма желательно в сравнительном аспекте сопос- тавить результаты фармакологических исследований на разных видах животных при введении им оптимально защитных доз радиопротектора с теми результатами, которые наблюдаются у человека при введении анало- гичного вещества, но в предельно переносимой дозе. И если будет установлено, что фармакодинамика пре парата как у животных, так и у человека в качествен- ном отношении проявляется однотипно, то, по-видимому, можно будет предполагать, что эта доза протектора будет оказывать защитное действие и у человека. Хорошо известно, что любой радиопротектор не предот- вращает развития патологического процесса, а это означает, что пораженные, как получавшие, так и непо- лучавшие радиопротектор, будут нуждаться в после- дующем лечении. Эффективность же терапевтических ме- роприятий будет зависеть не только от поглощенной дозы радиации, но и от функционального состояния организ- ма (П. Д. Горизонтов, 1960; Е. Е. Чеботарев, 1965; А. К. Гуськова, Г. Д. Байсаголов, 1971). Есть основания также полагать, что с помощью‘ радиопротектора можно создать в организме благоприятный фон для последую- щей терапии и тем самым повысить ее эффективность.
Не исключено, что комбинированное применение 2 или 3 радиопротекторов (в ви р о с различным механи виде рецептуры), особенн НОЕ ом действия, позволит в извест-
„мер ягчить нежелательные фармакологические а - препаратов за счет уменьшения доз каждого
ты о значении дозы протектора, нельзя забывать, птимальная защитная доза его для разных видов
58
а» © и м а м ам ‹ивотных неодина д № Животны? динакова. Так, наприме о, защитная доза цистеамина при ие 1 ть нии для мышей состав: - = нь ь вляет 150 мг/кг, для крыс — Юя а, 100 мг/кг, а для ‘собак — 50 мг/кг (из расчета на осно- а хх. № вание). Защитный эффект при указанных дозах состав-
При № ышей 25 — 1009
| че, ляет у мышей 100%, у крыс — 35—909 Г — с о и о гибели в р (А = ть жухин, Ф. Ю. Рачинский, 1964; П. П. < | оке т Саксонов и др., айнь та Следует также иметь в виду и то обстоятельство, что
“об, абсолютное большинство лекарственных препаратов, СПекть применяющихся в медицинской практике, человеком тео бот, т в значительно меньших дозах, чем живот- ыа аний т ными. Например, гексенал вызывает наркоз у человека
ПТИМадьн в дозе, почти в 10 раз меньшей, чем у мышей. ЗУльтата — Поэтому доза гексенала, вызывающая наркоз у чело- Дении = века, не дает наркоза‘ни у одного вида животного. ОСИМой — Лечебная доза атропина для человека также в 60— Намика тр. 75 раз меньше, чем для собаки. Это же касается и В качес стрихнина, лечебная доза которого для человека состав-
СТВ: ляет 0,007—0,014 мг/кг, а для собаки — 0,3 мг/кг. 1О-ВИДИМОМ Как правило, переносимые дозы лекарственных ве-
протектора ществ для человека в 7—10 и более раз меньше, чем у человека, для собак.
р не предо": Такая же примерно закономерность сохраняется и есса;, аз для радиопротекторов, в частности для цистамина. таки непо-_ Переносимая человеком доза цистамина меньше таковой
в по для мышей в 20—25. раз, для крыс — в 10—15 раз и для
хм | собак—в 7—0 раз.
гическ он Многочисленные экспериментальные данные и кли- енной е нические наблюдения достаточно убедительно свидетель- ня орга ствуют о том, что клиническое течение острой лучевой рев 19% болезни у различных видов млекопитающих животных основаий и человека не имеет принципиальных различии и имеет а МОЖ общие черты, типичные для общего острого лучевого ор следу" поражения. Имеющиеся некоторые различия носят ско- 38 нос рее количественный, а не качественный характер ети ей (П. П. Саксонов, 1959; П. Д. Горизонтов, 1960; А. И. име одно Бурназян, 1968).
), Обо рей Следовательно, перенос данных о лечебных или про- г} и # филактических средствах, полученных. в экспериментах
м ое на животных, на человека является вполне правомер- 7 ка ным. Такой переносе был. бы рискованным в том случае, ) и если модель лучевой болезни у животных была бы
В оби 59
далека от лучевой болезни человека. Следовательн, если протекторы оказывают хорошее защитное действие в экспериментах на животных разных видов, то ны оснований полагать, что у человека они окажутся це.
эффективными.
Приведем отношение лечебных доз некоторых лекарственных ве.
^_ ществ для собак к дозам для человека при одинаковом способе
введения (П. П. Саксонов, В. В. Антипов, Б. И. Давыдов, 1968)
ИИ
Препарат Коэффициент Препарат Коэффициент Адреналин - 7 Папаверин 71 Ане Р- Пилокарпин 3,2
-|Антипирин ^^ _ 14,2-- Амидопирин- 42,8 Апоморфин — 2203 Совкаин 14,2 Атропин * 4 Стрихнин 72,8 Рексвнал ее 102 Сульгин 4,7 Темисал : 557 | Сульфазол 3,6 Кофеин - Ее Уретан - 11,2 Камфора 33,3 Цититон 7,5 Лобелин 7,1 Цистамин - 10—12 Морфин 61,6 Хинин 3,5 Новоканн ЕЕ. Эрготин 7,1 Нитрит натрия о Эфедрин_ 71
_ _ Обращает на. имание и тот факт, что эффек-
_ тивность различны: болезни как в эксп клинике (при несчаст ных, принципиальных различий (П. Д. Горизо 1960; Н Клемпарская, 1964; Е. Е. Еботараь 1965: А. К.
хем комплексной терапии лучевой
}
Мы считаем, что это отриц: ънс Т , рицательное дейст протекторов (общее угнетающее) можно 4 Но. 60
мощью комбинированного применения их с из других фармакологических групп. Само и : обой понят-
но, что эти вещества, входящие в рецептуру. не
снижать радиозащитную активность самого ны : : - ротекто-
ра и не должны усиливать других отрицат
свойств его. > тельных
Создание таких радиозащитных реценту - из радиопротекторов и других а веществ, предназначенных для снятия или уменьшения тех или иных побочных эффектов радиопротектора является очень сложной и трудной задачей. Рациональ. ность такой рецептуры во многом будет зависеть от выбора препаратов, от доз и их процентного соотно- шения и т. д. Действие лекарственных веществ при комбинированном их применении значительно усложня- ется, так как каждое из них действует на фоне влияния другого вещества. Кроме того, лекарственные вещества могут вступать в реакции между собой, а продукты их взаимодействия могут иметь совершенно отличную фармакодинамику. Сила и характер действия фармако- логических веществ могут резко изменяться при их сов- местном назначении.
Как отмечалось выше, имеется много данных о ком- бинированном применении радиопротекторов как друг с другом, так и с другими химическими веществами, не обладающими сами по себе радиозащитными свойст- вами.
Ценность этих исследований в научном плане неос- порима. К сожалению, повышение с помощью комбини- рованного применения протекторов радиозащитной ак- тивности или снижение токсичности далеко не всегда
. могут увеличить шансы практического использования
такой рецептуры. Например, комбинация цистамина с каким-либо метгемоглобинообразователем может дать более высокий защитный эффект, чем каждый из них в отдельности. Однако такая рецептура будет более токсичной. Вряд ли с практической точки зрения целе- сообразно комбинировать радиопротектор с п ми общеугнетающего действия, поскольку сам протектор уже обладает этим отрицательным свойством. =
Как известно, индолилалкиламины, В ен. т самин и серотонин, при оптимальных м вызывают резко выраженное нарушение е Ея е спазм сосудов и значительную типоксию. - 1
устранять эти фармакологические эффекты, не Изменяя при этом специфическую активность протектора? Име. ющиеся данные литературы свидетельствуют о том, чт, с помощью антагонистов серотонина или мексамин, можно устранить спазм сосудов, а следовательно, у гипоксию. Однако эти антагонисты снимают и защитный эффект протекторов (П. Г. Жеребченко, 1971). Испыть. вались и другие вещества, направленные на снижение токсичности мексамина. В этих экспериментах также не были получены желаемые результаты. Не анализируя подробно постановку этих опытов, можно подчеркнуть, что не всегда был правильно сделан выбор препаратов, а главное, авторами были использованы слишком боль- шие их дозы. Е
По мнению ряда авторов (Л. Ф. Семенов, 1967; Р. Б. Стрелков, 1967; С. П.: Ярмоненко, 1969; П. Г. Же- ребченко, 1971), указанные выше эксперименты с анта- гонистами серотонина и мексамина лишний раз- свиде- тельствуют о том, что в основе механизма защитного эффекта индолилалкиламинов лежит гипоксия.
В настоящее время, однако, имеется много данных, которые не укладываются в это представление и не могут быть объяснены с позиции только указанной гипо- тезы. Например, ряд производных триптамина, как и мексамина, суживают сосуды, но защитным эффектом не обладают (например №, М-диметилтриптамин, индо- пан, и др.). -
`Окситоцин почти не вызывает гипоксии, но в то же время он обладает выраженным защитным эффектом. Низкий уровень напряжения кислорода при введении мексамина удерживается в течение 2 ч, а защитный эффект сохраняется менее одного часа. Мексамин ока- зывает защитный эффект и в опытах 41 УЙго на про- стейших.
о О ом ме туры устранить или о а ео а слабить отрицательные свойства (нарушение гемодинамики, гипоксию), сохранив его ра- диозащитную эффективность. р р
Кратковременность защитного Эффекта также сле- дует отнести к ‚существенным недостаткам радиопротек- торов. Это фармакологическое свойство затр Е их использование при длительном (пролонгированном). ах
лучении. В условиях космоса и на следе радиоактивного
и у мексамина
62
ГО Данных ение ив ‚ННОЙ ГИП: на, каки
эффектои
мин, ИНД
облака этот вид облучения является наиболее харак- терным.
Для преодоления этого недостатка теоретически воз- можны два пути. Первый путь — это создание дюрант- ных (пролонгированного действия) лекарственных форм. Правда, таких лекарственных средств пока еще очень мало, но это не столь уж важно, а главное то, что создать такой протектор в принципе возможно. Второй путь — повторные многократные введения протекторов. При продолжительных облучениях, по-видимому, потре- буется вводить протекторы многократно. Необходимо знать, не возникнут ли трудности при многократных введениях данных веществ за счет кумуляции и тахи- филаксии. Для решения этого вопроса потребуется про- ведение специальных исследований с целью установле- ния максимальных интервалов между введениями про- текторов, оптимальных их доз и т. д.
Таким образом, из изложенного выше следует, что проблема изыскания эффективных химических средств защиты от радиационных поражений является не только очень актуальной, но и, к сожалению, еще недостаточно разработанной. Более того, известные в настоящее время радиопротекторы далеко не совершенны и вряд ли могут быть широко рекомендованы в качестве индивидуальных средств защиты. Проблема защиты человека от радиа- ционных поражений с помощью фармакохимических веществ — это не химера, а вполне реальная возмож- ность. Эта возможность неоспоримо доказана много- численными экспериментами не только на млекопитаю- щих животных, но и почти на всех биологических объек- тах животного и растительного происхождения, и нет аргументированных доказательств того, что человек как биологический объект должен являться исключением.
Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что существующие в настоящее время трудности на пу- ти практического внедрения радиопротекторов в меди- цинскую практику вполне преодолимы. ы
Для того чтобы указанная возможность стала дей- ствительностью, необходимо проводить исследования в широком плане и комплексно с участием специалистов, представителей различных научных дисциплин (фарма- кологии, химии, радиобиологии, микробиологии, ее тики, терапии и др.) `Поиски радиозащитных а должны осуществляться как путем усовершенствован
63
известных протекторов, так и путем синтеза я Следует особо подчеркнуть необходимость п ей лабораторных экспериментов по. изучению. и. химических средств на моделях, максимально при а женных к реальным условиям. — и _ Еще раз хочется подчеркнуть, что, несмотря на вс
сложность этой проблемы, она может быть и несомнени, - будет решена положительно, поскольку является = _ ненно необходимой. - Е =
риологи' пкуществля! веществ. 57 текторов собны толь цизма к раз
Такого | ученики
ГЛАВА Ш
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЗАЩИТА ОТ РАДИАЦИОННОГО ПОРАЖЕНИЯ
Биологическая защита, так же как и химическая, осуществляется с помощью назначения лекарственных веществ. Однако эти лекарства в отличие от радиопро- текторов не обладают специфическим действием, а спо- собны только повышать общую сопротивляемость орга- низма к различным неблагоприятным факторам.
Такого рода вещества Н. В. Лазарев (1961) и его ученики И. И. Брехман (1964, 1968), М. А. Розин (1967), В. Я. Русин (1969) называют адаптогенами, т. е. веществами, способными вызывать в организме челове- ка и животных неспецифически повышенную сопротив- ляемость к действию очень многих повреждающих агентов.
Адаптогенное действие в принципе может быть при- суще в той или иной мере лекарственным средствам различного происхождения и механизма действия. Адаптоген должен быть безвредным для организма, обладать большой широтой терапевтического действия, вызывать минимальные сдвиги в нормальных функ- циях организма или вовсе их не изменять и проявлять свое адаптогенное действие только на соответствующем фоне (И. И. Брехман). т:
Действие адаптогена должно быть неспецифично в том смысле, что должна повышаться сопротивляемость организма к вредному влиянию широкого набора факто- ров физической, химической и биологической природы. Действие адантогена должно быть тем более выражено, чем более глубоки неблагоприятные сдвиги в организ- ме. И, наконец, адаптоген должен обладать нормали-_ зующим действием независимо от направленности пред- шествующих сдвигов (И. И. Брехман, 1968). ы
65
3 Радиационная фармакология
Термин «биологическая защита» вряд ли мо
Жно п знать удачным. Было бы, по-видимому, более прави, ным ее назвать «неспецифическая фармакохимическь”
защита», поскольку средства, применяемые при этом виде защиты, повышают общую сопротивляемость орга. низма ко многим факторам. А защиту, осуществляенух с помощью радиопротекторов, следовало бы именовать специфической фармакохимической защитой.
Адаптогены в отличие от радиопротекторов оказыва. ют противолучевое действие только в том случае, когда они вводятся многократно за несколько дней или даже недель до облучения и при не абсолютно смертельных лучевых поражениях. Препараты при этом назначаются в таких дозах, которые не вызывают, как правило, никаких побочных эффектов. Важно подчеркнуть, что повышение радиорезистентности наблюдается как при остром, так и при пролонгированном (протяженном), фракционированном и хроническом облучениях, че- го пока не достигнуто при применении радиопротек- торов.
Следует отметить и то обстоятельство, что средства биологической защиты способствуют повышению эф- фективности схемы комплексной терапии лучевой болез- ни. Для этих средств по существу не имеется противо- показаний, и они могут быть использованы почти в лЮ- бых условиях.
К числу наиболее эффективных веществ этой группы относятся препараты элеутерококка колючего, женьше-
з го (жидкие экстракты, настой-
ня, лимонника китайско ки), витаминно-аминокислотный комплекс, некоторые сочетании с витаминно-ами-
микроэлементы, особенно в нокислотным комплексом, АТФ, дибазол и др. в табл. 19 приведены экспе-
- В качестве иллюстрации положительном действин
риментальные данные о еи исход лучевой болезни.
- } › НО и клиниче- ское течение было более легким. Положительный эффект женьшеня
устойчивость организма и к другим не
66
№
Средета НИЮ 3} ой боле противо ИВЛ
тру женыше насто
Таблица 19 Эффективность жидких экстрактов корней женьшеня и элеутерококка при острой лучевой болезни белых мышей
И. Брехман, 1968)
Группа животных
Доза п ’чени оказатели облучения получавшие
женьшень
получавшие
коит роль элеутерококк
560 Р Выживаемость, % 45 59 75 Средняя продол- жительность жиз- ни (сутки) 13 16 19
Примечание. Препараты назначались в течение 15 дней до об- лучения.
При обсуждении действия адаптогенов возникает ряд вопросов: почему, например, они повышают сопро- тивляемость животных к довольно широкому спектру неблагоприятных воздействий независимо от их природы (физических, химических и биологических)? Чем объ- яснить, что адаптоген обладает многообразием, полива- лентностью действия? Дать научно обоснованный исчер- пывающий ответ на эти два вопроса в настоящее вре- мя затруднительно. Они требуют проведения специаль- ных экспериментальных исследований. Имеющиеся в настоящее время некоторые экспериментальные дан- ные, в частности по элеутерококку и дибазолу, сви- детельствуют о том, что эти препараты ослабляют мор- фологические нарушения и биохимические реакции организма, наблюдаемые при стрессе (В. Д. Рогоз- кин и др., 1967; И. И. Брехман, 1968; Н. И. Гвоздева, 1973},
В этой главе мы считаем уместным коротко остано- виться на пересадке костного мозга и применении гипо- ксической гипоксии в условиях облучения.
Пересадка костного мозга. Во многих лабораториях мира изучается возможность использования костного мозга для профилактики и терапии тяжелых радиацион- ных поражений. К настоящему времени по данному вопросу накопилась обширная литература (А. А. Богда- саров и др., 1961; М. О. Раушенбах, И. Л. Чертков, 1965; Г. С. Стрелин, Н. К. Шмидт, 1965; А. К. Гуськова,
—. 67
Г. Д. Байсоголов, 1971; Дж. Томсон, 1964; Г. С. Стрелин и др., 1965, 1967). —
Эффективность пересадки костного мозга была ус. пешно продемонстрирована на мышах, крысах, морских свинках, кроликах и хомяках. В экспериментах же на собаках и обезьянах результаты были не всегда благо. приятными. Попытки сохранить жизнь обезьянам и соба- кам, получавшим смертельную дозу облучения, путем пересадки костного мозга в большинстве случаев оказы- вались безуспешными.
Весьма обнадеживающие результаты у этих живот- ных были получена лишь при применении ауто- или изологичного костного мозга. У собаки или обезьяны до облучения брали костный мозг, который хранили в соответствующих условиях, а затем вводили (до или после облучения) тому же животному.
Как хорошо известно, костный мозг применяли и у людей для лечения острой лучевой болезни. Здесь име- ются в виду 6 человек, пострадавших в результате ава- рии реактора в Югославском ядерном центре. Все по- страдавшие на следующий день были доставлены в Париж и помещены в отдел радиопатологии Института имени П. Кюри для обследования и лечения. У 5 из 6 пострадавших исход был благоприятный (Ж. Мат», 1962). Однако на основании этих Б случаев делать какие-либо выводы пока еще очень рано. Остается также неясным, почему в экспериментах на животных эффек- тивность трансплантации костного мозга резко снижает- ся, если она проводится через 1—2 дня после облучения, в то время как указанным пострадавшим костный мозг был введен внутривенно на 95-й день после облучения. Если бы пострадавшие действительно получили смер- тельную дозу облучения, то они погибли бы в течение . этого срока. Поэтому трудно сказать, явилась ли пере- садка костного мозга причиной спасения их жизни. Кро- ме того, все пострадавшие получали антибиотики, ви- тамины, им делали переливание крови. Вполне естест- венно, что терапевтические мероприятия могли оказать положительное действие на исход заболевания. По со- вершенно справедливому мнению Дж. Томсона (1964), применение гомологичного костного мозга при облу- чении людей в сублетальных дозах может оказаться не только бесполезным, но даже опасным ввиду развития реакции несовместимости.
68
К, Мать, в Делать
Многочисленные литературные данные свидетельст- вуют о том, что вопрос об использовании костного м03- га (особенно гомологичного) в медицинской практике для лечения или профилактики радиационных пораже- ний остается еще далеко не решенным.
Пересадка аутологичного костного мозга у людей при облучении, по-видимому, может оказаться эффек- тивной. Однако она вряд ли представляет практическую ценность для защиты больших групи людей, но окажет- ся полезной для небольших групп, которые подвергнут- ся воздействию определенной дозы облучения, напри- мер, при космических полетах. У каждого космонавта до полета может быть взят костный мозг, который бу- дет храниться в замороженном состоянии в глицерине и вводиться после облучения (Дж. Томсон, 1964).
Это высказывание Дж. Томсона в его общем виде является безусловно справедливым. Однако в настоящее время дать однозначный утвердительный ответ о воз- можности использования костного мозга для космонав- тов при космических полетах не прадставляется возмож- ным. Очень много вопросов в этой области еще остают- ся нерешенными. Например, способы и сроки хранения костного мозга, пути и метод введения (в условиях кос- мического корабля), показания и противопоказания к его применению и т. д. Все эти вопросы требуют прове- дения тщательных специальных экспериментальных и клинических исследований. Без наличия достаточных научно обоснованных данных не может быть и речи о практическом использовании костного мозга для космо- навтов.
Таблица 20
Влияние гипоксии на выживаемость ‘крыс, облученных
рентгеновскими лучами (Рошау е. а., 1950 В ЕЕ Е Е НВИЕ р ЗИ ЕАВЫ Е АЕЗЕВИЙ
Процент Процент выживаемости выживаемости Доза при дыхании а при дыхании облу- оза чения, облучения, Р Р 5% кис- : эвозду- | 5% кис-
воздухом лородом хом лородом
Гипоксия. Экспериментально на разных видах т ных доказано, что недостаток о - В окружающ: среде в значительной ее о р УСтойчивост, организма к радиации. та — ие дены данные ‘полученные Ро\4у с соавторам В опытах и, а - 20 видно, что при высокой степени кист. родной недостаточности часть животных выживае сверхсмертельных дозах облучения. Е
Хорошее защитное действие при гипоксии было вы. явлено и в тех случаях, когда содержание кислорода в
й было равно 7—10%, причем защит. окружающей среде было р ный эффект гипоксии экспериментально доказан не толь: ко на мелких лабораторных животных, но и на собаках и обезьянах, а также на людях при рентгено-радиотера- пии злокачественных новообразований (А. С. Мозжу- хин, Ф. Ю. Рачинский, 1964; 3. М. Бак, 1968; Дж. Том: сон, 1964). :
К сожалению, при таком низком содержании кисло- рода (до 10%) животные, а особенно человек, могут на- ходиться очень ограниченное время. Правда, это время пребывания человека в условиях гипоксической гипоК- сии, судя по литературным данным, по-видимому, мож- но продлить за счет предварительной адантации к ги: поксии и применения лекарственных веществ.
В монографии П. В. Васильева с соавторами (1971) показано, что целый ряд витаминных препаратов, а так- же АТФ, АКТГ и гормоны коры надпочечников, гамма- аминомасляная кислота, аминазин, дибазол и др. по вышают устойчивость организма животных и человека к гипоксии. Правда, не известно, как большинство ука- занных препаратов влияет на переносимость организ“
нного воздействия.
ИВоТ.
Т при
ОМУ, Мо ации Ки
ГЛАВА 1У
КОМБИНИРОВАННАЯ ЗАЩИТА С ПОМОЩЬЮ ФИЗИЧЕСКИХ И ХИМИЧЕСКИХ МЕТОДОВ
им
Эффективность локальной защиты эксперименталь- но доказана на всех видах лабораторных животных и при различных видах ионизирующей радиации. Экрани- рование частей тела и особенно области живота при об- щем облучении не только повышает процент выживае- мости животных, но и существенно облегчает клиниче- ское течение лучевой болезни, снижает тяжесть и часто- ту проявления основных синдромов лучевого поражения (Б. Л. Разговоров, 1971; Б. Л. Разговоров, Н. И. Кон-
` нова, 1971).
Некоторые исследователи считают, что любая не по- врежденная излучением биологическая ткань в состоя- нии содействовать более легкому течению лучевой ре- акции. Это положение, по-видимому, является справед- ливым лишь при относительно небольших поражающих дозах. При дозах, вызывающих гибель подавляющего числа животных, наиболее устойчивое действие на по- следующее течение лучевой болезни оказывает экрани- рование радиочувствительных органов, в первую оче- редь костного мозга, селезенки и тонкого кишечника (Б. Л. Разговоров, В. С. Морозов, 1962; Б. Л. Разгово- ров и др., 1971; ТасоЪзоп е. а., 1952).
Несмотря на некоторые различия в результатах, по- лученных разными авторами, основной вывод, вытекаю- щий из исследований, не вызывает сомнения. Экраниро- вание отдельных органов или областей тела при общем рентгено- или гамма-облучении животных представляет собой эффективный метод, позволяющий ослаблять проявления лучевой реакции и снижать частоту смер- тельных исходов при больших дозах облучения. :
Локальная защита оказалась высокоэффективной при хроническом фракционированном облучении. Более
71
того, защитный эффект экранирования в Услов нического облучения значительно выше, чем п == однократном облучении (Г. С. Стрелин, 1967). м
Л. Джекобсон с соавторами (1952) показали, чт радиорезистентность мышей, облученных © Экранирова. нием селезенки, возрастает в большей степени при вв. дении им перед облучением эстрогена или цистамина,
За последние годы опубликован ряда работ по сов- местному применению локальной защиты и некоторых лекарственных средств, главным образом Радиопротек. торов (В. С. Баркая, 1967; М. В. Васин и др., 1971, Б. Л: Разговоров и др., 1971; А. М. Русанов, 1968; П.П. Саксонов и др., 1968). | -
В большинстве этих работ убедительно показано, что при облучении животных с экранированием частей тела специфическая эффективность. радиопротекторов из класса аминотиолов и индолилалкиламинов значи- тельно повышается. Это повышение их эффективности в условиях действия на животных абсолютно смертель- ных доз радиации особенно отчетливо проявляется в тех случаях, когда препараты применялись в малых дозах (по сравнению с общепринятыми) и при использовании «малоэффективных» экранов (табл. 21, 29, 23).
ИЯХ
Таблица 21
ротекторов на выживаемость
Влияние экранирования и п Е крыс (В. С. Баркая, 1967)
_ Облученных *
5 2 3 > < _ | Выживаемость по срокам, ВЕ ель — ДНИ после облучения ая ` препарата, а — мг/кг "| Крыс = =: а Е Е > мых
| Контроль облуче- ния — а
|| Цистамин ** — Мексамин **—
Экран ** а = = Экран-Емексамин _ 70 |Экран--цистамин 75
*+ Рентгеновское облучение при дозе 900 Р. *+* Препараты вводили ‚внутрибрюшинно за 10 м лень экранировали свинцовой пластинкой толщиной 5
72
ин мм
до облучения. Го-
алых доза пользовании
1 Е 5 5 = ки ваен Вот Вот"
и
ей 5 1 в! т а — и ие’
Таблица 92
Выживаемость облученных крыс при различных методах защиты (Б. Л. Разговоров и др., 1971)
- Е Выживаемость Средняя Е Вид защиты - И = 5 .; погибших крыс 5 Е абс. % (М) (Мм), сутки 1-я Контроль облучения * 138° Г 0,7=07 8,1==0,2 2-я Экранирование живота **** 137 37 270-38 12,9-=0,5 3-я Цистамин-- АЭТ (по 50 мг/кг) 17 12 706 ил 21,2-Е3,3 4-я Цистамин-Р АЭТ (по 50 мг/кг) -Еэкраниро- вание живота 21 20 95,2-Е4,7 ** 12,0 5-я Цистамин-РАЭТ т (по 25 мг/кг) 48 3 6;3=3,5 10,2=0,6 6-я Цистамин-РАЭТ (по 25 мг/кг) -Еэкраниро- вание живота 48 29 60,4-Е7,1 *** 18,6==1,4 7-я Цистамин (50 мг/кг) 60 2 3,3=23 10,3=0,5 8-я Цистамин (50 мг/кг) | Е экранирование живота 60 38 63,6=6,2 *** — 15,7=15 9-я Цистамин (25 мг/кг) 3 2 9,5==0,3 10-я Цистамин (25 мг/кг) экранирование живота 120 59 49,1=4,6 *** 12,9-=0,6
* Во всех опытах применялось гамма-облучение в дозе 1000 Р.
г: Различие статистически достоверно только пр экранировании живота.
*** Различие статистически достоверно и при экранировании живота, и при применении препаратов в той же дозе.
**** Экран: свинцовая пластинка шириной 2 см, толщиной 3 см.
Следует, однако, подчеркнуть, что эффективность комбинированной защиты находится в зависимости от дозы облучения («костномозговая» или «кишечная» фор- ма лучевой болезни), от локализации экрана, от массы экранированных тканей, от избранного радиопротектора (Б; Л. Разговоров, В. В. Антипов, 1971).
Нами также проводились исследования по отработке комбинированной защиты от поражающего действия об- лучения протонами. Эксперименты выполнены на соба- ках, подвергавшихся облучению протонами с энергиен 240 Мэв на синхроциклотроне ОИЯИ (г. Дубна), мощ- ность дозы 0,7—1,3 Р/с.
73
Таблица 93
сть облученных крыс при различных видах защи Е В. Л. Разговоров и др., 1971) щиты
аа он ине
Редняя о Выживаемость | Продолжи. Доза е тельность гамма- - Е Жизни облучения Вид защиты е погибших и и — Е 9 %(М-+т) ме, ы сутки 100Р Контроль облучения 0 0 8,203 10,7—13,5 Экранирование живота 66 20 30,3=5,7 13,4-50,8 Р/мин » головы 29 3 Цистамин (50 мг/кг) 50-52 =3:3==2;3 10,3=0,5 о — (50 мг/кг) экранирование живота 30 24 80,0=7,34 — 14,227 Цистамин (50 мг/кг) + экранирование головы 39-37-8216; * 15.7530 925—945 Р Контроль облучения 600. 0 5,7=0,3 33,7—33,8 Экранирование живота 48 816,7454 14,1==1,0 » головы 48 6 12,5=4,8 6,2-0,7 Цистамин (25 мг/кг) 360 0 8,8=0,4
Р/мин Цистамин (25 мг/кг) - экранирование живота 36 17 47,2583 * 13,3—1,3
Цистамин (25 мг/кг) экранирование головы 36 16 44,4=8,3* 10,8=1,5 Мексамин (5—6 мг/кг) 54 2 37426 8,8=0,6
» (5—6 мг/кг) --
экранирование головы 52 19 36,5=56,7** 10,1-512 Мексамин (5—6 мг/кг) экранирование живота 60 46 76,5=5,5 ** 16,3+1,8
|
* Различие статистически достоверно как в отношении цистамина, так и и головы и живота, азличие статистически достоверно как`в отнош нии мексамина, так
и экранирования головы и живота. ео у
Подопытными животными сл и самки) в возрасте 11/.—4 год Животные были разделены на 7 групп (табл. 24). Собак облучали в положении лежа, фиксированными в станке. Экранировали область таза с ПОМОЩЬЮ 2—3 свинцовых блоков шириной 10 см (толщина каждого 5 см). П тем подбора режима облучения доза за экраном соста —. ла 150, 200 и 250 рад, соответственно остальная мас м (85%) облучалась в дозах 445, 435 и 495 Эа
Рад. Средне- тканевая доза во всех случаях составляла 400. 5ы
ужили 61 собака (самцы а, с массой тела 6—9 кг.
74
их Вы <> о ==
В случае общего облучения доза также равнялась
400 рад. В качестве радиопротектора испо
льзовали мек-
самин, Который применяли в водном растворе в дозе 75 мг/кг по основанию. Препарат вводили через зонд в
желудок за 20—30 мин до облучения. В табл. 24 приводятся данные о выжив
аемости собак
всех опытных групи. Полученные результаты показыва- ют, что введение мексамина в указанной дозе перед об- лучением не увеличило выживаемости собак по сравне-
нию с контролем. Однако у них в первые
17—10 сут все-
таки наблюдался защитный эффект, о чем свидетельст- вовало не такое резкое снижение числа лейкоцитов в пе-
риферической крови.
Таблица 24
Выживаемость подопытных собак при экранировании и введении мексамина (доза облучения 400 рад)
я ях
3 5 Е - В Ыз я 8 Ё Бо к И Е Количество 5 о Дни 5 ЕЕЧ & [рад за экраном| #.Е гибели = ЕН хе ы ЕВ 38| вЕаЕ |5 х 2 23а Е» | безвЕ |32| 1-я Контроль 13 Ищи 13 13,5=0,5 0 0 2-я Мексамин 7 12—19 д 14,9=11 0 0 3-я Экран (150) 9 — 1 — 9 1000 4-я Мексамин-- 13 18-й 0 — 12 92,3
экран (150)
5-я Экран (200) 3 — 0 — 3 1000 6-я Экран (250) 8 1—9 7 15,3+- 1 1 12,5
ое с | 5 Я | ©
7-я Мексамин-- экран (250)
ТОБЕЕТ 3 35,5
р а Е
При применении у собак локальной защиты (доза за экраном 150 или 200 рад) был обнаружен высокий за- щитный эффект при облучении их в абсолютно смертель- ной дозе. Назначение же радиопротектора в условиях, когда остаточная доза за экраном, защищающим учас-
ток костного мозга области таза, равна
150 рад, неце-
лесообразно. Эффективность защищенного участка кост- ного мозга (15% массы тела) при дозе за экраном
250 рад уже становится недостаточной, собак от острой лучевой болезни, вызванн протонами в дозе 400 рад. Это видно по
чтобы спасти ой облучением выживаемости
75
собак 6-й группы. Именно в этих условиях начина являться эффект комбинированной защиты. Следо но, логично предположить, что в условиях летального облучения протонами высоких энергий в доЗе, вызываю. _ щей костномозговой характер течения острой лучевой болезни, снижение дозы облучения, приходящейся на участок тела, в объеме которого содержится 15% кост. ного мозга (например, область таза), с помощью экрани- рования и использования протектора (комбинированная защита) является перспективным методом защиты орга. низма. _ —— Из приведенных в табл. 21—94 данных ВИДНО, Что радиопротекторы в комбинации с локальной защитой оказывают более выраженный противолучевой эффект, чем каждый из этих видов защиты в отдельности. Более _—_ того (особенно важно!), такой способ комбинированной защиты позволяет уменышить дозировку препарата в 2— _4 раза (у животных), уменьшить массу и габариты эк- Е Имеются. отдельные сообщения и о том, что локаль- ная защита повышает терапевтическую эффективность гемопоэтических препаратов и антибиотиков (А. М. Ру- санов, 1968). Крайне желательно, чтобы исследования
в этом направлении проводились более систематически и целенаправленно, чем это было до сих пор. -
сследования по изуче-
ры Ватель. я
й защиты может найти широ- космической медицине.
=
исследован тематически ). [Я 10 #3 ной Защи ных среде?
ай ИИ идине
ГЛАВА У ФАРМАКОЛОГИЯ РАДИОЗАЩИТНЫХ СРЕДСТВ
Как известно, все вещества, обладающие радиоза- щитными свойствами, особенно из тех групп химических соединений, которые в настоящее время прошли широ- кую экспериментальную проверку и отчасти клиническую апробацию, оказывают выраженное фармакологическое влияние на важнейшие физиологические и биохимичес- кие системы организма.
Между тем внимание широкого круга фармакологов к проблеме химической защиты от ионизирующих излу- чений незаслуженно ограничено, хотя именно фармако- логам принадлежит приоритет в открытии возможности защиты живых организмов от радиации с помощью вве- дения до облучения химических веществ.
Сведения по фармакологии радиопротекторов пред- ставлены в довольно многочисленных публикациях оте- чественных и зарубежных авторов. Однако фундамен- тальных работ в литературе по этим очень важным воп- росам все еще недостаточно, за исключением моногра- фии В. И. Кузнецова и Л. И. Танк (1966), посвященной фармакологии и клиническому применению аминотио- лов; монографий П. П. Саксонова с соавторами (1968) и П. Г. Жеребченко (1971), в которых рассмотрены неко- торые вопросы фармакологии индолилалкиламинов и аминотиолов, а также обзоров В. С. Шашкова с соавто- рами (1967, 1971). Е
В то же время фармакологический анализ их дейст- вия па организм животных и человека имеет большое’ значение, особенно для выяснения механизмов защитно- го эффекта препаратов, направленного синтеза радиоза- щитных средств и расшифровки отдельных сторон биоло- гического действия радиации.
77
Нами предпринята попытка обобщить литературные и собственные экспериментальные данные по фармако. логии радиозащитных средств, накопленные за послед. ние 10—15 лет.
В настоящее время имеется большое количество ве. ществ, которые оказывают радиозащитный эффект в тоя или иной степени. Сведения о них достаточно подробно отражены в каталогах Нирег, Зроае (1961, 1963), Л. А. Тиунова с соавторами (1961, 1964). В них можно
‚ найти подробные сведения о защитном эффекте того или иного препарата у различных видов животных на молекулярном и’ клеточном уровнях и в модельных системах.
Из-за малого терапевтического диапазона Радиопро- текторов для получения оптимального радиозащитного эффекта препараты обычно вводят в организм в сравни- тельно высоких дозах, токсических или близких к ним. Влияние больших доз’радиопротекторов сопровождается реакциями со стороны всех (или почти всех) систем ор- ганизма. Ни для одной группы радиопротекторов не су- ществует в настоящее время четких критериев для раз- деления многообразных физиологических реакций, возни: кающих при введении радиопротекторов, на необходи- мые для осуществления защиты и побочные, не влияю- щие на защитное действие. Однако при использовании доз препаратов, не вызывающих заметных физиологиче- ских сдвигов, резко ослабляется или совсем не проявля- ется защитный эффект.
Несомненно, что токсичность радиопротекторов, как и других прочих фармакологических (лекарственных) веществ, во многом определяется сп в организм. В опытах на мелк ных (мыши, крысы), на ко радиобиологических экспериментов
препаратов при введении внутрь за
от более медленного а расыванак и рае иДИМОму, ства в желудочно-кишечном тракте. Естественно, что эз энтеральном применении токсичность препаратов, как правило, ниже, чем при парентеральном, а вводимьте > зировки в 2—3 раза больше.
78
— [> 72 = 2— = = =
Я = 8
"ЕВ ДЛЯ [8 КЦИЙ, ВОЗНЕ 1 необходи: ‚ Не ВЛИЯЮ. ольЗовани ЗиолОги: ге проявя:
При решении вопроса о связи основного, защитного и побочного токсического действия радиопротекторов очевидно, целесообразно проводить количественное изу. чение и сопоставление зависимости этих эффектов от до- зы вещества.
Вероятно, большинство физиологических реакций возникающих в организме при введении радиозащитных средств, преимущественно из группы меркаптоаминов, не связано с защитным эффектом. Но нельзя не считать- сяи с тем, что они всегда наблюдаются в тех случаях, когда вещество оказывает защитное действие.
При изучении механизма действия радиопротекторов интерес представляют реакции, протекающие в течение первых 30—60 мин после их введения, поскольку только в пределах этого периода наблюдается оптимальный за- щитный эффект у большинства известных препаратов.
Нельзя не отметить, что в литературе по радиобиоло- гии в основном представлены работы, посвященные изу- чению фармакологических свойств и роли в механизмах противолучевой защиты препаратов, относящихся к серо- содержащим соединениям (аминотиолы, АЭТ и их про- изводные). Фармакология же индолилалкиламинов в радиобиологическом аспекте разработана в меньшей степени. Таким образом, открытие противолучевых свойств среди меркаптоалкиламинов и индолилалкил- аминов обогатило фармакологию рядом новых веществ, действие которых на организм с точки зрения фармако- логии ранее было мало известно.
Общее действие и токсичность радиопротекторов
Данные по общей токсичности, полученные в различ- ных отечественных и зарубежных лабораториях, по аб- солютным цифровым значениям обычно не согласуются (3. Бак, 1968). Однако в пересчете на основание веществ или на поверхность тела животного данные по токсично- сти отличаются в пределах десятков мг/кг, что делает их более или менее сопоставимыми. Из приводимых ни- же результатов, следует, что эти расхождения могут быть связаны с отсутствием стандартных условий про- ведения опытов, с чистотой препаратов, возрастом, по- лом и линией животных, использованных в эксперимен- тах, их содержанием, сезоном и т. д.
79
Испытанию любого химического Ре: На радио. тную активность непременно предшествует опреде, защи сических и переносимых доз. Обычно в таких я бенно для вновь синтезированных препара- Е ограничиваются установлением ео - пере. носимой дозы. Отборочные эксперименты при облучении в абсолютно смертельной дозе проводят с переносимой дозой вещества и более низкими дозами (на 45, 50 и 75%). Это оказывается достаточным для приблизитель- ной оценки радиозащитной активности вещества или группы веществ.
Для определения токсичности потенциальных защит- ных веществ, как правило, пользуются методом, полу- чившим название «метод вверх и вниз», разработанным Рухоп и Мос (1948). По этому мегоду ЛД может быть установлена с точностью 5%' всего на 10 животных (КнпБаН е. а., 1957). Но, как считает Дж. Томпсон (1964), этот метод применим лишь в том случае, когда выживаемость подопытных животных определяется в течение | ч после введения вещества. Указанный метод может быть использован для грубой оценки токсичности и переносимости больших серий препаратов. Естествен- но, что для веществ с малой радиозащитной активно- стью или ее отсутствием установление более точных токсикологических характеристик, особенно фармаколо- гических свойств, не проводится. А между тем возмож- но, что среди них имелись вещества, представляющие потенциальное ‚практическое значение для биологии и медицины (гипотензивные, противоопухолевые средст- ва ит. д.).. а
Поэтому целесообразно проводить подробный фарма-
кологический скрининг для каждого вновь синтезиро- ванного вещества.
Для веществ,
ЛДьо до ЛД с примене
: нием номограмм Рота. Этот метод наряду с другими подробно описан в монографии М. Л. Беденького (1959). - :
80
Ля } ТЫЙ ето КО
Ротести —
| АКТИВЕ 56 тот арматот Е ВОЗНЯ: аВлЯЮШ 1ололи 1 сред"
‹е приводятся пения об о&: з Ниже привод сведения об общем действии и и овосвЕ ралеопротекторов, относящихся к различным классам химических веществ, у различнь :
т ых животных при различных путях введения в организм.
Серосодержащие препараты и другие вещества
Цистеин. Цистеин и восстановленный глутатион были первыми препаратами, оказавшими выраженное проти- волучевое действие при рентгеновском облучении. При внутрибрюшинном введении ЛДуо глутатиона, по данным РоНег{у` е соавторами (1957), для мышей составляет 1,75 г/кг, защитная доза — 1,5 г/кг. По данным 3. Бака (1968), ЛД» цистеина у мышей при указанном пути введения была равна 7 г/кг, а защитная доза — 500 мг — 1 г/кг.
Оптимальной защитной дозой Г.-цистеина для мышей Со!@е с соавторами (1951) при внутрибрюшинном, под- кожном и внутривенном введении считают 125—250 мг/кг. При его применении получен удовлетворительный за- щитный эффект (20—454%.). У крыс защитное действие при внутрибрюшинной инъекции и введении Г-цистеина внутрь (40—90%) равно 125—180 мг/кг (В. Г. Яковлев, И. И. Иванов, 1958; В. Г. Яковлев, Л. С. Исупова, 1960; КоНег, Ва!апи, 1958). Стопроцентную защиту у сонь при внутрибрюшинном введении этой аминокислоты в дозе 500 мг/кг обнаружили ОСгау с соавторами (1952).
Собаки переносят без видимых токсических проявле- ний Г-цистеин в дозах 500 и 820 мг/кг при внутрибрю- шинном и внутривенном введении соответственно с не- большим защитным эффектом (В. Г. Яковлев, И. И. Иванов, 1958). М-ацетилцистеин в_ дозе 150 мг/кг повы- шает выживаемость животных (Н. Гапвепаог е. а. 1954). Однако этот препарат значительно более токси- чен, чем ‘цистеин.
ас эффективным радиопротектором является восстановленный глутатион. При внутрибрюшинном ее дении мышам и крысам в дозах 800—1000 мг/кг Ня тион обладает умеренным защитным Е я рап е. а. 1950; Ра{ е: а., 1950; Вас4, а (1950) В другой работе Сватрап и Стоп зе Е в качестве эффективных Доз глутатиона пр 1600—4000 мг/кг.
81
Цистеамин (8-меркаптоэтиламин, МЭА). Различные соли цистеамина отличаются друг от друга токсичность, Наиболее токсичными являются цистеамин тИДрохлорид
ат. И ные результаты были получены В. Е. Белаем, П. В. Васильевым и П. П. Саксоновым (1960); ЛД, при внутрибрюшинном введении для гидрохлорида состав. ляла 965 мг/кг, гидробромида — 240 мг/кг, никотина. та — 368 мг/кг, аскорбината — 374 мг/кг, салицилата — 169 мг/кг.
Все соли цистеамина при внутривенном или внутри- брюшинном введении в токсических дозах вызывают возбуждение животных, учащение дыхания, клонические судороги. Через 10—20 мин развивается адинамия и затрудненное дыхание. У собак и кошек возникают обильное слюнотечение, повторная рвота. Смерть живот- ных наступает от остановки дыхания.
В работе Косн и ЗсН\уаг2е (1957) для цистеамина основания даются следующие величины токсичности: минимальная летальная доза для мышей — 167 мг/кг, ЛД — 247-511,5 мг/кг, абсолютная летальная доза — 377 мг/кг. По А. М. Русанову (1962), ЛД для гидро- хлорида цистеамина равна 325 мг/кг. Оптимально за- щитная доза цистеамина для мышей при внутрибрю- шинном введении составляет 150 мг/кг из расчета на основание, а при назначении внутрь — 400. мг/кг.
Судороги у крыс и гибель отдельных животных на- ступали при внутрибрюшинном введении 80—100 мг/кг цистеамина салицилата, 110—195 мг/кг гидрохлорида, 150—165 мг/кг гидробромида и никотината, 165 мг/кг т У кроликов цистеамина салицилат при
ивенном введении вызывал судороги в дозе 35—50 мг/кг (В. Е. Белай и др., 1960) -
Для крыс ЛДьо этого препарата по Васа составляет 232 мг/кг внутрибрюшинно, для кроликов при внутри- о мае вы 8.
нений кролики переносят ежеднев-
Л. И. Танк нашла, что кролики хорошо переносят
ежедневное введение гидрохлорида цистеамина (40 мг/кг в расчете на основание внутривенно) в течение 10 дней (цит. по В. И. Кузнецову, Л. И. Танк, 1966).
82
тьная дон- 50 ДЛЯ ТИ тИМально т Внутри 3 рамеей
— =>
у собак при внутривенном введении цистеамина в до- зе 100 мг/кг были отмечены возбуждение, рвота, клони- ческие судороги, атаксия, характерные колебательные движения передней части тела; затем наступала общая депрессия, ослабление болевой чувствительности, резкая гипотония, брадикардия, диарея и периодическая стиму- ляция дыхания, сменяемая угнетением. Наркотические вещества предотвращали вызываемую им рвоту и судо- роги, но не влияли на реакцию сердечно-сосудистой системы (Мипдау, НеШег, 1960).
в-Меркаптопропиламин (МПА). Меркаптопропил- амин менее токсичен по сравнению с цистеамином: ЛДьо при внутрибрюшинном введении для мышей равна 850 мг/кг. Оптимальная защитная доза составляет 500 мг/кг (А. М. Русанов, 1962). Более подробные све- дения по биохимии и фармакологии МПА приведены в монографии Е. Ф. Романцева (1968). При внутривенном введении его ЛДы для мышей находится в пределах 470 мг/кг. Внутривенное введение гидрохлорида МПА мышам, крысам и кроликам в дозе 150 мг/кг не вызы- вает видимых изменений в поведении животных. При назначении его в дозе 200 мг/кг наступает вялость, уча- щение дыхания, появление тремора у отдельных живот- ных с нормализацией общего состояния через 1/23 ч.
Гибель крыс отмечается при дозах около 400 мг/КГ. Чувствительность молодых крыс (35—40 г) почти не отличается от чувствительности половозрелых (150 г). Повторное внутрибрюшинное введение крысам МПА в дозе 200 мг/кг в течение 5 дней не вызывало заметных изменений в поведении животных (С. С. Либерман, цит. по Е. Ф. Романцеву, 1968). Защитная доза МПА для крыс в экспериментах Е. Ф. Романцева при внутрибрю- шинном введении составляет 300 мг/кг. При введении внутрь МПА не обладает защитным действием. Защит- ная доза для собак при подкожном введении его равна 100 мг/кг. МПА у собак проявляет большую токсичность, чем цистеамин: ЛДу составляет 125 мг/кг, защитная до- за —90 мг/кг (Ровегу е. а., 1957).
М№-Алкил- и М№-арилироизводные цистеина и цисте- амина в радиозащитном отношении оказались вещества- ми, менее эффективными, гораздо более токсичными, за исключением цистеамин-М-уксусной кислоты. Фармако- логия этой большой группы веществ практически не изу- чена в связи с отсутствием практического интереса.
83
Менее эффективными радиопротекторами являются и №-ацилироизводные указанных препаратов, хотя перено- _симые дозы их составляют около 150—250 мг/кг. Сводка о защитном эффекте препаратов этой и других групп в суммарном виде представлена в монографиях А. С. Мозжухина, Ф. Ю. Рачинского (1964) и 3. Бака (1968). Малоэффективными протекторами были и тиоэфиры 5-алкилзамещенных цистеамина типа Н›М—СН— —5—В; №,М-диметильные и диэтильные производные 5- арилцистеамина оказались вовсе неэффективными. Из- за высокой токсичности этих соединений максимально переносимые дозы для мышей составляют 0,05— |1 ммоль/кг, что в 2 раза меныше аналогичной дозы ци- стеамина (А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский, 1964; Дж. Томсон, 1964). =
Цистамин. Токсичность цистамина и применяемые
радиозащитные дозы примерно составляют те же вели- _ чины, что и для цистеамина (МЭА). = и.
По нашим данным, ЛДь цистамина для мышей при внутрибрюшинном введении соответствует 233 мг/кг ос- нования. Материалы КосН и ЗсВ\’аг2е (1955) свидетель“ ствуют о том, что ЛД» для мышей при таком же спо- собе введения составляет 215 мг/кг, а для крыс — 126,4 мг/кг. 3. Бак (1968) приводит данные Ма! и др. (1964), по которым ЛДь цистамина у крыс при внутри- брюшинном введении была равна 126,4 мг/кг, а при введении внутрь — 1035 мг/кг. В. А. Козлов (1965) уста- новил, что гидробромид цистамина в опытах на мышах несколько менее токсичен, чем гидрохлорид. При дли- тельном скармливании цистамина с пищей (до 0,5%) в течение 20—27 дней ряд авторов (МИсКей, 1935; \МеПегз, 1954; 3. Бак, 1968) не обнаружили вредного действия препарата. Наоборот, Зерте! и Рай (1959) наблюдали гибель молодых крыс, к корму которых был примешан цистамин (0,5%). Гибель наступала через 12—19 дней тиворечат также результаты оао ти данные про- Ро: 1055. В т других. авторов (Васа,
оп], ‚ Васа, 1956), которые скармливали циста-
мин молодым крысам (0,67% по основанию) в течение 45 дней и более. Указанные и
по сравнению с контрольным Защитная доза препарата внутрибрюшинном введении ра
84
И ЖИВОТНЫМИ. для мышей и крыс при вна 150 мг/кг, при введе-
233 МГ 0: 55) свндетть таком же сло.
для К
нии мышам внутрь — 400—600 мг/кг, крысам — 600 мг/кг. (АТехапаег, Васа е. а., 1955; Гапсепдогй, 1954).
С. П. Ярмоненко (1969) в качестве оптимальной за- щитной дозы цистамина при внутрибрюшинном введении мышам приводит 150 мг/кг, для крыс — 100 мг/кг, при введении внутрь —400 и 225 мг/кг соответственно (что подтверждается и нашими данными).
Собаки удовлетворительно переносят цистамин в дозе 60 мг/кг при внутривенной инъекции с получением за- щитного эффекта в пределах 40% (А. С. Мозжухин, Ю. Ф. Рачинский, Л. И. Танк, 1961).
При парентеральном введении цистамина в токси- ческих дозах у всех видов животных развиваются судо- роги с последующей общей адинамией и параличом центральной нервной системы. Смерть, как правило, наступает от остановки дыхания. Однако паралич дыха- ния не является единственной причиной гибели живот- ных, поскольку применение искусственного дыхания не спасает животных от гибели при введении токсичных доз аминотиолов (Мипау, НеШег, 1960; Мипаду е. а., 1961). В этом отношении существенное значение имеет нарушение гемодинамики и сердечной деятельности, о чем будет сказано в соответствующих разделах.
У собак; кошек и обезьян после введения цистамина внутрь возникают обильное слюнотечение, отказ от кор- ма, рвота, диарея, адинамия. Применение препарата с обволакивающими веществами, местными анестетика- ми или в капсулах не предотвращали его рвотного действия. Рвота наступала и при введении цистамина через фистулу в тонкий кишечник. Аминазин (Л. И. Танк, 1961; В. С. Шашков и др., 1966) и пиридоксин (Л. А. Тиунов, А. С. Мозжухин, 1960) несколько ослаб- ляли рвотное действие этого радиопротектора.
Применение цистамина в виде клизм и свечей сопро- вождается диареей. Обволакивающие вещества, атропин, препараты опия, анестетики, димедрол не снимали этих явлений (Мезжзоште е. а., 1962). У обезьян значительно большие количества цистамина (400 мг/кг) по сравне- нию с собаками не вызывают рвоты.
В-Аминоэтилтиофосфорная кислота (цистафос) и аминоалкилтиосерные кислоты. ЛД цистафоса для мы- шей при внутрибрюшинном введении равна 947 мг/кг, при подкожном — 920 мг/кг и энтеральном — 1400 мг/кг.
тношение ЛДь к оптимальной радиозащитной дозе
85
составляет 2,65 (Г. М. Айрапе для этого препарата Г. Г. Жеребченко, 1964). ТЯН,
1964; Г. М. Айранетян, По нашим данным, ЛДэо для цистафоса при внутри. брюшинном введении мышам равна 952 мг/кг, а отноше.
ние ЛДьо к оптимальной радиозащитной дозе (300 мг/кг)
составляет 3,17.
Из аминоэтилтиосерных кислот (соли Бунте), про-
дуктами гидролиза которых являются аминотиолы и серная кислота, не менее эффективными, чем МЭА, ока- зались В-аминоэтилтиосерная кислота, у-аминопропил- тиосерная кислота и в особенности гуанидоэтилтиосер- ная кислота (Каизхупег е. а., 1961). В то же время они имеют более низкую токсичность.
$-В-Аминоэтилизотиуроний (АЭТ). Токсичность АЭТ зависит от рН раствора и времени, прошедшего с мо- мента приготовления раствора до его введения. В кис- лых растворах АЭТ переходит в 2-аминотиазолин. При нейтральных значениях рН АЭТ стабилен и содержит первоначально 2-меркаптоэтилгуанидин (МЭГ) и малое количество гуанидинэтилдисульфида (ГЭД). В щелоч- ных растворах (рН 8 и выше) образуется 2-аминоэтан- тиол. Продукты реакции в сыворотке в основном те же самые, но около 40% АЭТ (или продуктов, образующих- ся в результате внутримолекулярной перегруппировки трансгуанидирования молекул АЭТ) связывается с бел- ками. 2-Меркаптоэтилгуанидин быстро превращается в организме в дигуанидинэтилсульфид (Повегу, Вигпей, 1955; Кул е. а., 1957; Апдегзоп, Тозерь, 1959). Мер- каптоэтилгуанидин менее токсичен и обладает более сильным радиозащитным эффектом для мышей, чем другие продукты превращения АЭТ.
Токсичность для мышей при внутрибрющинном вве- дении веществ, образующихся из АЭТ при различных РН, представлена в табл. 965.
о, что аминотиазолин обладает меньшей сооностью, чем МЭГ, выживаемость живот- ных при его применении не превышает 70%, при введе- нии МЭГ — 100%, гуанидиноэтилдисульфида (ГЭД) — 90%. КосН и Зей\уагае (1957) получ чительно меньшие величины п о а 249 мг/кг, минимал а а Лю в ьная летальная доза — 156 мг/кг, солютная летальная доза — 569 мг/кг.
Как следует из приводимых данных, столь большие
расхождения могут бытьеследствием не только качест.
86
м \ Ц в р м. ‚ву ч ты отл М В К ич * ИЧИЙ м | а ы приме | ум } ТЕ няем ам 9 д им ых и г пре 03 т йе г: оксич и от тарат | ;. в п й х И ре то преоращения ЛИНИЙ разл - ЧН | а учевая Табл ик не: У Ост от ица 95 ИМ и ъА Ве РО тили тив 25 е ео У щест и ОИ НО ния, — т ь аз „В у ск м 7) ия я мин. [| а пы, - э (од | ерка азоль г | а Тима Г) "рн Дигуа птоэти. ке щЩитнан доза $. И 3 фид нидоэти лгуани мг/кг доза, а Ще ть р (0: НОУТ Ток г | раз з ь ами 0 гр а ноэти 350 а улпиров Линия лизотиу я С мышей вЫ. о ащае СА п м Ну, В и _ введен з Е Табл ) ЕЙ, с ия ОЕ На 56 1959). № а Внут Да, мг нышей 6 дает се рюши ых лей, Ч В! те >. по а ВАЙ од ИВ а > 453 здания инНоУ НР СВ _ » не па Во > = - 2 БАСОВ = т еПу е. а г. ый ДВА/2 51/6 ; ры „ 1960 ст м ДВА/ХС - — » = при ие’, ов 57/6 к р те С » = сп МЭ > Б ВА Внут 920 } ко, В Ярмо $ ПД а. пох ривенно т Е а: ; и 5781 дные кожно 8 =7 968 ва- САЕ; » в } и {ей > 6 р В —- во ре 0 5 з утрь 5 О ——- » _- > 15 Кен 1230 и в 000 ] 87
Токсичность АЭТ меняется в зависимости от того в виде какой соли он применяется. Так, по данным Е. А. Мухина (1959), более токсичным является АЭТ. гидрохлорид (табл. 27).
Таблица 27 Токсичность различных солей АЭТ при
внутрибрюшинном введении мышам (Е. А. Мухин, 1959)
Максимальная ЛДу ЛД, Вещество переносимая мг/кг мг/кг доза, мг/кг
]Аминоэтилизотиу ^_ роний-ги; :
> Таблица 98
Токсичность аминоэтилизотиурония гидробромида при внутрибрюшинном введении мышам различного возраста (А. М. Русанов, 1962; - А. М. Русанов и др., 1965)
ее _ Возраст Вес, г | ЛД, мг/кг ДНЯ о 5 2—3 не — 4—6 335
_ 16=7 » 10—11 425 Половозрелые 20—21 475
_ Сравнение токсичности АЭТ для животных различ- ных видов при разных путях введения препарата было проведено КеПу с соавторами (1960) и Вепзоп с соав-
- торами (1961). :
: При внутрибрюшинном введении препарата в раство- ресрН 6,9 ЛД для крыс составляла 410 мг/кг, для препарата с большой кислотностью (рН 4,5) токсич- ность повышалась и ЛД) равнялась уже 345 мг/кг (Вегзоп е. а., 1961). Е
88
Токсичность АЭТ для животных различных т - р (КеПу е. а., 1960; Вепзоп е. а., 1961) р: | Животное Путь введения р ЛД доза, мг/кг мВ Крысы Внутрибрюшинно 290 550 Мыши >» 290 580 Морские свинки » 300 400 Кролики » 200 350 Кошки » 200 600 Крысы Внутрь 750 940 Мыши > 800 1000 Морские свинки » 300 400 Кролики » : 400 600 Кошки > 100 250 Крысы Внутривенно 100 143 Мыши » 120 141 Морские свинки » 339 447 Кролики » 70 210 Кошки » 25 50
Токсичность АЭТ при внутрибрюшинном введении животным различных видов по Вепзоп с соавторами (1961) будет следующей: для крыс — 322 мг/кг, для морских свинок — 356 мг/кг, для собак — 100—120 мг/кг.
Самки крыс более чувствительны к АЭТ. ЛДу для них, по данным МеПуШе и Ге тезуеЙ (1962), составля- ет 302-14 мг/кг при внутрибрюшинном введении и 685-96 мг/кг при введении препарата в желудок.
Ме\/соте с соавторами (1962) нашли, что собаки даже при быстрой внутривенной инъекции способны вы- держивать такую большую дозу, как 125 мг/кг. Эта доза является для них защитной. Максимальная переносимая доза по данным, полученным в той же лаборатории, 150 мг/кг.
Симптомы отравления АЭТ. примерно те же, что и
‚ при введении токсических доз цистеамина и цистамина.
От летальных доз АЭТ у мышей и крыс отмечаются про- страция, затрудненное дыхание, перед смертью генера-
‚ лизованные _ судороги. Токсические, но не летальные
89
дозы препарата после инъекций вызывают у мышей и крыс «летаргическое» состояние, продолжающееся в те. чение часа (КеПу е. а., 1960). По данным Вепзоп с со- авторами (1961), в течение часа после введения препа- рата у животных появляются тремор и судороги.
У собак токсические дозы АЭТ, кроме перечисленных явлений, вызывают слюно- и слезотечение, опистотонус, расширение зрачков, сокращение мигательной перепон- ки, рвоту, акт дефекации. Через 5 мин после его введе- ния отмечающееся возбуждение сменяется картиной общей депрессии. На 20—60-й минуте отмечено слабое анестезирующее действие препарата (Меуузоте е. а., 1962). =
Наппа и Со<юцев (1963) пытались увеличить пере- носимость АЭТ, вводя ежедневно препарат животным внутрибрюшинно в возрастающих количествах. Для крыс ЛДьо при этом удалось увеличить до 350 мг/кг, для «нетренированных» крыс ЛД равнялась 288 мг/кг. При дробном введении АЭТ с промежутками в 30 или 75 мин ЛДьо для крыс увеличивалась до 395 мг/кг. У кроликов при повторном введении АЭТ явления привыкания не наблюдались, ЛДы у них составляла 936 мг/кг. Еже- дневное скармливание собакам АЭТ в возрастающих дозах приводило через 10—20 дней к увеличечнию пере- носимости препарата. Так, величина ЛД при однократ- ном внутрибрюшинном введении его составляла 113 мг/кг, после привыкания — 260 мг/кг.
В опытах КеНу с соавторами (1960) одна собака выдержала 17 инъекций АЭТ по 80 мг/кг (общая доза 1360 мг/кг). Депрессия и рвота отмечались в течение 30—60 мин после каждого введения. Вторая собака по- гибла после четвертой инъекции (по 120 мг/кг, общая Ддоза 480 мг/кг). Смерть животных при введении боль- ших доз АЭТ происходит в `пределах 5—30 мин, при дозах, близких к минимальным летальным, — через не- сколько часов.
$-В-Аминопропилизотиуроний (АПТ) по своим фар- макологическим свойствам напоминает АЭТ, но он ме- нее эффективен в радиозащитном отношении (Е. А. Му- хин, 1967) и более токсичен, оптимальные защитные дозы для мышей при внутрибрюшинной инъекции их соответственно равны 300 и 200 мг/кг по соли. Для мы-
шей ЛДьо $-В-АПТ при внутрибрюшинном введении сос. тавляет 340 мг/кг. .
90
Крик кания кг. РЖ Стающи ИЮ пе днократ яла }
<> < = =>
=> = = =
Следует отметить, что защитное действие АПТ про- являет лишь в виде солей сильных кислот (хлориды бромиды, Иодиды, сульфаты и нитраты). Соли слабых кислот (фосфаты, ацетаты и диацетаты) оказались не- эффективными (КБут, ЗВар!го, Порегу, 1957).
Аминоэтилизотиуроний, АПТ и их производные эф- фективны в опытах на мышах, крысах и обезьянах, но почти не оказывают противолучевого действия у собак, что Дж. Томсон (1964) объясняет высокой их токсично- стью для этого вида животных. Максимально переноси- мой дозой для них (субтоксической) является 100 мг/кг.
Поскольку другие изотиурониевые производные мало или совсем неэффективны (А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Ра- чинский, 1964; Е. А. Мухин, 1967; П. Г. Жеребченко, 1971; В. С. Шашков, В. М. Федосеев, 1961; Дж. Томсон, 1964; 3. Бак, 1968, и др.), фармакодинамика их не рас- сматривается, так как она не изучена.
К числу других серосодержащих соединений, испы- танных на радиозащитную активность, относятся тио- мочевина и различные ее производные. Однако боль- шинство из этих веществ исследованы слишком поверх- ностно (лишь отборочные испытания). Отборочный ха- рактер изучения показателен для большинства произ- водных тиоурацила, изотиурония, цистеамина, дитио- карбаматов, дитиооксамидов, тиазолинов, тиазолов, тиа- золидинов, бензотиазолов, тиоэфиров, сульфоксидов и сульфидов, органических сульфидов и сульфонатов.
Тиомочевина защищает мышей при внутрибрюшин- ном введении в дозе 2,5 г/кг (Мое е. а., 1950; Гитрегоз, 1952; ГапоепаогИ, 1954). Однако, как отмечает Дж. Том- сон, высокая токсичность защитных доз тиомочевины и ее производных препятствует выявлению защитных свойств ее на крысах и других животных. Данные раз- личных авторов о переносимых дозах производных тио- мочевины и степени защиты ими животных суммирова- ны в работе Дж. Томсона (1964). Там же приведены и испытанные дозы (50—300 мг/кг) производных тиоура- цила, которые являются другим классом производных тиомочевины (производные 2-тиопиримидина). Эти сое- динения оказались неэффективными, за исключением дитиоурацила, который в дозе 100 мг/кг проявлял защит- ное действие. Несмотря на сравнительно многочисленную группу (более 20 веществ), указанные препараты, за ис- ключением диэтилдитиокарбамата натрия, пожалуй, не
91
представляют практического интереса, поэтому вряд ли они нуждаются в фармакологической характеристике. Имеющиеся сведения касаются лишь переносимых доз препаратов. Сказанное полностью относится и к ряду дитиооксамидов, производных тиомочевины и дитиокар- баматов. а
Из ряда испытанных тиазолинов (Зспар!о е. а, 1957) наиболее эффективным оказался 2-аминотиазолин, По данным указанных авторов, этот препарат более токсичен, чем АЭТ. ЛДь его для мышей составляет 140 мг/кг. АЭТ в дозе 100 мг/кг защищает 70%' живот- ных. Другие тиазолины оказались менее эффективными (Ф. Ю. Рачинский и др., 1959; В. С. Шашков, В. М. Фе- досеев и др., 1961, 1973; Зсварио е. а., 1957).
Поскольку радиозащитный эффект у тиазолов и тиа- золидинов, бензтиазолов, меркаптанов, тиоловых и тио- новых кислот, органических сульфидов и сульфатов не- значителен или полностью отсутствует, фармакологиче- ская характеристика этих препаратов, включая: изуче- ние токсичности, в литературе отсутствует. Сведения же о номенклатуре исследованных препаратов из этих групп химических соединений и их радиозащитной ак- тивности суммированы А. С. Мозжухиным, Ф. Ю. Ра- чинским (1964), Дж. Томсоном (1964) и отчасти 3. Ба- ком (1968). Исчерпывающую характеристику данных веществ можно получить в указанных монографиях, а также в упомянутых выше каталогах Р. Губера и Е. Спо- де, Л. А. Тиунова и соавторов.
Производные 1,5-дифенилтиокарбогидразида
Динатриевая соль 1,5-ди- (4-сульфофенил) -тиокарбо- гидразида из многих соединений, испытанных А. А. Го- родецким с сотрудниками (1963), оказалась наиболее эффективным протектором. При 100% гибели в контро- ле в опыте выживало 50—64%4' мышей и крыс и 40% собак. При внутрибрюшинном введении для мышей и крыс ЛДуо равняется 12 г/кг, ЛДь— 6 г/кг. Собаки пе- реносили без осложнений 180 мг/кг его внутривенно, при 220 мг/кг наблюдалась однократная рвота. Защит- ные дозы для собак — 180 мг/кг внутривенно, для крыс — 1 г/кг, для мышей —250 мг/кг внутрибрюшинно.
Из известных в настоящее время радиопротекторов только диметилсульфоксид (ДМСО) обладает уникаль-
92
ВКЛЮЧАЯ В
ет. Сведение ратов 3 м ЦиОЗащитной а: ным, ©. 0} я отчасти 3.2 ристик д монографи" Губера 1”
ной способностью оказывать защитное действие при на- несении его на поверхность тела. СоПап (1967) сооб- щил, что при внутрибрюшинном введении 10 г/кг ДМСО выжило к 30-м суткам 83$ облученных мышей, при 12,5 г/кг — 80%, при дозе 5 г/кг — 57%, при поверхност- ном нанесении ДМСО — 67%. В экспериментах АзН\о- од-ЗтИВ (1961, 1967) было найдено, что. после введения 4.5 г/кг ДМСО внутрибрюшинно выжило 70%! облучен- ных мышей.
Моо$ и Кип (1968) нашли, что погружения хвостов мышей в ДМСО на 5—10 мин перед облучением доста- точно, чтобы получить защитный эффект; в диапазоне доз 700—950 Р показатель фактора уменьшения дозы (ФУД) составлял около 1,35. Примерно те же цифры были получены АзВ\у/оо4-ЗтйН (1961) при внутрибрю- шинном введении ДМСО.
Данные по токсичности ДМСО для различных видов лабораторных животных приведены в табл. 30.
Таблица 30
Токсичность ДМСО для различных. лабораторных животных (Зтий е. а., 1967)
Вид Способ введения ДМСО, г/кг Мыши Вутривенно 3,8=8,9 Крывы = = » 5,2-8,1 Кошки » 4 Собаки я 2,5 Обезьяны » 4 = Мыши Внутрь 16,5=24,6 Крысы » 17,4==28,3 Собаки » 10 Мыши Подкожно 13,9=20,5 Крысы > 12=20,5 Мыши Внутрибрюшинно 14.7177 Крысы > : 13
Кроме того, следует указать, что обезьяны выдержи- вали прием 5 г/кг ДМСО внутрь в течение 100 дней без особых нарушений (Мооз, Кип, 1968). Летальные и суб-
93
летальные дозы ДМСО вызывают уменьшение спонтан- ной моторной активности животных, тремор, состояние миастении, диспноэ, ступор, гипотермию и судороги.
Цианистые соединения
Цианид натрия. Защитная доза — 0,1 мг/кг внутри- брюшинно, переносится на 90—100% мышами линии (5781 (3. Бак, 1968).
Малонитрил. Защитной дозой его при внутрибрюшин- ном введении является 5 мг/кг (3. Бак, 1968).
Амигдалин. В отличие от других соединений, приме- нявшихся в качестве радиопротекторов, амигдалин на- много более токсичен при пероральном введении, так как в желудочном соке он подвергается гидролизу с отщен- лением группы СМ№—. Поэтому для мышей при введении этого препарата внутрь натощак ЛД равняется около 600 мг/кг, при введении после еды — 720 мг/кг, при внут- ривенной инъекции — 5700 мг/кг. Защитной дозой для мышей при однократном введении препарата внутрь яв- ляется 20 мг/кг, выживаемость при этом составляет 30%. При введении амигдалина в защитной дозе в течение трех дней выживаемость повышается до 45%. Защитная доза амигдалина, принятого внутрь, для собак равна 3 г, выживаемость при этом составляет 32%. При при- менении вместе с амигдалином комплексной терапии (антибиотики, витамины, стимуляторы нервной системы) выживаемость животных увеличивается до 60%. Перено- симой дозой его для собак является не менее 20 г. Вве- дение в течение 12 дней по 3 г амигдалина внутрь не дает изменений общего поведения животных (В. Д. Ро- гозкин и др., 1963). Другие цианофорные соединения, исследованные В. Д. Рогозкиным с сотрудниками, были менее эффективны.
Галлаты. По данным А. А. Городецкого и В. А. Бара- боя (1963), пропилгаллат и натрийгаллат при внутри- брюшинном введении в дозе 60 мг/кг обеспечивают вы- живание 40—50% облученных летальной дозой крыс и мышей. Минимальная токсическая (летальная) доза для натрийгаллата равна 1000 мг/кг, ЛД — 2450 мг/кг, абсолютная летальная доза — около 6000 мг/кг. Пропил- галлат в 11 раз токсичнее натрийгаллата.
Метгемоглобинообразователи. К числу наиболее изу- ченных и эффективных веществ этой группы относятся
94
Приз, ЛИН а. | Так ах ОтЩе. ведении
1 около | ии Вну | ОИ ДлЯ. трь яв
ет 30%. | течение | ищитная к равна [ри при терапии уистемы Пере ое у,
п-аминопропиофенон (ПАПФ) и его производные. нит натрия; ЛДэо ПАПФ для мышей составляет 90 мг/кг Е ацето- и тензо-гомологов — 300 мг/кг. Последние явля: ются менее эффективными веществами. ПАПФ (15— 60 мг/кг) защищает животных от облучения (Дж. Том- сон, 1964). Защитной дозой ПАПФ, назначенного кры- о является 15—30 мг/кг (Сгау е. а., 1952).
Индолилалкиламины и другие фармакологически активные соединения
Токсикологическая характеристика индолилалкила- минов достаточно подробно была изучена в лаборато- риях, руководимых М. Д. Машковским и П. Г. Жереб-
`ченко. Ряц сведений по токсичности этих препаратов, в
частности серотонина, содержится в работе Егзратег (1956).
В сообщениях М. Д. Машковского (1963), М. Д. Маш- ковского и Г. С. Арутюнян (1963), диссертациях Г. С. Арутюнян (1972) и Г. П. Сухининой (1972), посвя- щенных фармакологии больших групи индолилалкила- минов, дан подробный анализ общего действия и токсич- ности этих препаратов.
По данным Г. С. Арутюнян (1972), внутривенное вве- дение серотонина, креатинин сульфата и мексамина гид- рохлорида, начиная с дозы 25—50 мг/кг, через 1—2 мин вызывает адинамию, диарею. Длительность указанных эффектов составляла 30—60 мин. С увеличением дозы мексамина до 75—100 мг/кг и серотонина до 200 мг/кг эти явления усиливались, наблюдалось учащение дыха- ния, кратковременный тремор (3—10 мин). Исходное со- стояние восстанавливалось через 1— 11/2 ч. При введении мексамина в дозе 100—150 мг/кг и серотонина в дозе 250—300 мг/кг ‚возникали кратковременная остановка дыхания, клонико-тонические судороги, диарея, отек тканей головы и частичная гибель животных.
При подкожной инъекции мексамина характер его об- щего действия близок серотонину. Возникают незначи- тельное угнетение, снижение двигательной активности, атаксия, отек тканей головы. Диарея наблюдалась начи- ная с дозы 50—75 мг/кг через 3—10 мин и исчезала через 11/-—2 ч. С увеличением дозы мексамина до 100— 200 мг/кг явления угнетения, атаксии, диареи были вы-
ражены более отчетливо и продолжались дольше (3—4ч). От дозы 600—800 мг/кг развивалось четкое
‘угнетение животных с сохранением реакции на внешние
раздражители. Отек тканей головы продолжался в те- чение 5 ч. Часть животных погибала. При всех ‚путях введения и дозах указанных препаратов у мышей сни- жалась ректальная температура.-
У крыс начальные изменения общего состояния (атаксия, умеренная диарея, отек тканей головы) прояв- лялись через 3—5 мин после введения мексамина в вену в дозе 10—20 мг/кг. Эти явления исчезали у них через 30—60 мин. От введения 30 мг/кг препарата через 1—2 мин у животных наблюдались кратковременные клонико-тонические судороги, атаксия, резко выражен- ная диарея, боковое положение. Смерть наступила от
остановки дыхания и прекращения сердечной деятельно-
сти от доз мексамина 50—80 мг/кг. _ = - - Инъекция 5, 10 и25 мг/кг этого рад тектора кры- сам под кожу и 5, 10, 25 и 50 мг/кг внутрь не давала из- менений общего состояния животных. При назначении мексамина в дозе 50 мг/кг под кожу или 100 мг/кг внутрь через 10—15 мин возникало у животных возбуждение, развивались атаксия, отек тканей головы, диарея. Эти явления сохранялись в течение 1—2 ч.
У кроликов введение мексамина в вену в дозе | мг/кг не изменяло общего состояния. При введении его в дозе 5, 10и 25 мг/кг наступали сильные клонико-тонические судороги, тремор, общее угнетение и расслабление конеч- ностей, продолжающиеся соответственно 30—40 и 50—60 мин. При введении мексамина в дозе Б мг/кг, кроме того, выявлялась одышка и экзофтальм. Описан- ные побочные явления исчезали через 2—3 ч. При введе- нии 75 мг/кг наступала остановка дыхания и гибель жи- вотных.
У кошек при введении мексамина в дозе | мг/кг под кожу заметных изменений общего состояния не отмеча- лось. При введении 5—10 мг/кг развивалось общее угне- тение, атаксия; у части животных наступали усиленное слюноотделение, рвота, дефекация.
Мексамин в дозах 25, 50, 100, 150, 250 и 500 мг/кг вводился собакам внутрь в желатиновых капсулах. Дей- ствие препарата проявлялось начиная с дозы 50 мг/кг. Через 20—35 мин после введения мексамина возникала выраженная гиперемия слизистых оболочек и склеры
96
еКТора кри. : Давала 1з. назначения ИТГ внутрь озбуждение, ‹иарея, Эт
дозе [ мт и его В ДО }тонИЧеСКИе
пение коне"
рлаз, седативный эффект, урежениё дыхания, слюнот6- чение с восстановлением исходного состояния в течение 10—15 мин. Увеличение дозы до 100—150 мг/кг приво- дило к резкой гиперемии слизистых оболочек и склеры глаз, общему угнетению, урежению дыхания, учащению пульса и снижению ректальной температуры на 2—9.5°С. Дозы 250—500 мг/кг вызывали более выраженную токси- ческую реакцию, которая проходила через 3—5 ч.
Сравнительная токсичность мексамина и серотонина в зависимости от вида животных и способа введения да- на в табл. 31.
Таблица 31
Токсичность мексамина и серотонина в зависимости от вида животных и способа их введения
Способ ЛД» Втор
Препарат Животное введения тя С ИеЛаНОЕ Мексамин Мыши Внутри- 85 Г. С. Арутюнян, венно 1972 Серотонин » Внутри- 119 То же венно Мексамин » Подкожно 519 »» Серотонин » » 860 Мексамин » Внутрибрю- 235 шинно (211--260) В. С. Шашков и др., 1970 » » Внутрь 490 Г. С. Арутюнян, 1972 Серотонин > » 2000 Мексамин » » 630 В. С. Шашков и др. (450-882) 1970 » Крысы Внутри- 23 Г. С. Арутюнян, венно 1972 » » Внутрибрю- 150 В. С. Шашков и др., шинно (121-=184) 1970
Таким образом, ЛДьо серотонина при введении внутрь значительно ниже, чем у мексамина, что является кос” венным подтверждением хорошей и быстрой всасывае- мости мексамина из желудочно-кишечного тракта жи- вотных.
Токсичность мексамина для мышей изменяется с во3- растом (А. В. Богатырев, 1965).
97
4 Радиационная фармакология
Мексамин почти нё защищает от облучения новорож- денных мышей. Лучшее защитное действие мексамин оказывает в поздние периоды постнатального развития. Наиболее эффективными защитными дозами мексамина для мышей при внутрибрюшинном введении является 50—75 мг/кг, при введении внутрь — 250 мг/кг.
Р. Б. Стрелковым (1968). показано, что максимальное ‚защитное действие мексамина при подкожном примене- нии достигается уже в дозе 7,5 мг/кг. Однако это спра- ведливо при облучении с большой мощностью дозы (Т. Н. Пугачева, 1972). Выживаемость мышей остава- лась на том же уровне при повышении количества вво- димого препарата от 75 до 100 мг/кг. При дальнейшем увеличении дозы мексамина (150—350 мг/кг) проявля- лись уже токсические свойства препарата, и из 70 мышей погибли 25 до развития лучевой болезни. Т. Н. Пугаче- вой (1972) установлено, что в условиях облучения с вы- сокой мощностью дозы (7—10 Р/сек) мексамин дает 50% выживаемость при введении его в еще меньшей дозе 4,2 мг/кг (доза облучения 900 Р). АЭТ и цистафос в этих условиях опыта, но в дозах 25 и 100 мг/кг соответ- ственно, давали аналогичный процент выживаемости.
Радиозащитный эффект мексамина у крыс достигает- ся от введения гораздо меньших доз препарата, чем у мышей. При внутрибрюшинном введении препарата в дозах 10—20 мг/кг выживаемость составляла 55—63,3%
(П. Г. Жеребченко, 1971). При введении его внутрь в дозе 100 мг/кг радиозащитный эффект был равен 50%.
Обезьяны хорошо переносят дозы мексамина до 500 мг/кг при введении внутрь. Гибели животных не наб- людается даже при введении больших доз (до 1 г/кг). Однако в этих дозах проявляется ярко выраженное ток- сическое действие. Защитный эффект у обезьян дости- гается при введении внутрь 250 мг/кг препарата
(П. Г. Жеребченко, 1971).
При 20-дневном введении собакам мексамина внутрь в капсулах в дозах 25 и 50 мг/кг ежедневно наблюдали лишь преходящие изменения общего состояния в течение 2—4 ч после каждого введения. При вскрытии у собак макро- и микроскопических изменений в органах и тка- нях не обнаружено (Г. С. Арутюнян, 1972).
Летальная доза (50%) мексамина малеата, синтези- рованного в лаборатории Н. Н. Суворова, при введении мышам в вену составила 94 мг/кг, при введении внутрь—
98
690 мг/кг. По влиянию на общее состояние эта соль мек- самина у мышей, крыс, морских свинок, кошек и собак не отличалась от гидрохлорида, назначенного внутри- венно, внутримышечно и энтерально.
Ближайшим производным мексамина является мела- тонин (\-ацетил-б-метокситриптамин). Фармакологиче- ские свойства этого вещества подробно изучены Г. С.Ару- тюнян (1972). Отдельные фармакологические эффекты мелатонина освещены Веассш\!, Хатроп! (1961), С@ез- зпег и соавторами (1961).
При внутривенном введении мышам вещества в до- зах 25—50 мг/кг изменений общего состояния и поведе- ния животных не наблюдалось. Дозы мелатонина 1900— 150 мг/кг вызывали небольшую атаксию, слабую диарею, беспокойство и кратковременное боковое положение. Увеличение доз препарата до 200—250 мг/кг приводило к развитию клонических и клонико-тонических судорог с последующей гибелью животных.
По характеру действия при введении в желудок ме- латонин также близок мексамину, но с меньшей выра- женностью явлений интоксикации.
Следовательно, мелатонин несколько менее токсичен, чем мексамин. Летальная доза (50%) мелатонина при внутривенной инъекции составила 125 мг/кг, при введе- нии внутрь — 930 мг/кг.
В токсических дозах фармакологические аналоги мексамина с введением ОСНз-группы в положение 4, 6,7 (4, 6, 7-метокситриптамины), а также 4, 6, 7-триметок- ситриптамин вызывали у животных двигательное беспо- койство и пиломоторную реакцию. Наиболее выражен- ными эти проявления были при использовании 7-меток- ситриптамина (П. Г. Жеребченко, 1971; Г. С. Арутюнян,
1972). Сравнительная токсичность этих соединении пред-
ставлена в табл. 32.
Алкил- и арилзамещенные триптамина в пятом поло- жении индольного кольца по характеру общего действия не отличались от описанных выше веществ.
Токсичность этих соединений приведена в табл. 33.
Таким образом, изученные гомологи мексамина по токсичности несколько превосходят мексамин. :
Токсичность гомологов мексамина с удлиненной бо- ковой цепью (гидрохлорид 5-метоксииндолилпиропила- мина и 5-метоксииндолилбутиламина) несколько выше,
4* 99
чем у мексамина (ЛДь их при внутривенной инъекции равна 87,5 и 86 мг/кг по соли). Характер общего дей- ствия у этих препаратов также существенно не изме- нился по сравнению с мексамином. Таблица 32 Токсичность метоксипроизводных триптамина у мышей (Г. С. Арутюнян, 1972)
ЛД.о, мг/кг по соли
Вещество в вену под кожу 4-Метокситриптамин 66 - 440 6-Метокситриптамин 117,5 645 _ |7-Метокситриптамин — 87,5 =
4, 6, 7-Триметокситрипта- 94 же МИН :
Таблица Токсичность алкилокси- и арилоксипроизводных триптамина для мышей (Г. С. Арутюнян, 1972)
| ЛДь, мг/кг по соли Е Е Е
Вещество внутривенное | Внутрибрю-
введение шинное
введение 5-Этокситриптамин 90 192,5 5-Пропокситриптамин 90 158,5 5-Изопропокситриптамин 86 185,5 5-Бутокситриптамин 68 137,5 5-Фенокситриптамин 58 ТАБ
В лаборатории, руководимой Н. Н. Суворовым, осу- ществлен синтез метилироизводных триптамина, галоген- производных 5- и б-окситриптамина, ряда эфиров серо- тонина и производных 5-метокситриптамина, имеющих дополнительные заместители в индольном цикле, индо- лилалкиламинов с замещением в боковой цепи (с заме- щением при углероде и аминогруппе), амидов и пептид- ных производных мексамина. К сожалению, фармаколо- гические свойства этих многочисленных веществ изучены недостаточно и данных по их токсичности и фармакоди- намике в литературе не отражено.
100
Из других аминов значительный интерес представ- ляют гистамин, парасимпато- и адреномиметические ве- щества. Фармакология и токсикология этих веществ хо- рошо изучена и не нуждается в детальном изложении, поскольку исчерпывающие сведения по этим вопросам можно найти в любом учебнике фармакологии, в руко- водствах и монографиях. Радиозащитное действие гиста- мина, как и других биогенных аминов, кратковременно и проявляется при введении его мышам в дозе 290— 230 мг/кг (3. Бак, 1968). Однако мыши переносят гиста- мин в дозах 500 мг/кг и более.
Общее действие и токсичность при повторном и комбинированном применении радиозащитных средств
П. Г. Жеребченко (1971) и МеушШе, ТеНштечуе | (1962), Наппа, СшШеюцей (1963) установили повышение переносимости мексамина у мышей и АЭТ у крыс и со- бак при длительном введении нарастающих доз АЭТ или при предварительном введении уменьшенной дозы мек- самина. Е Г
Однако предварительное (за 4 ч) введение мек- самина в дозе 25 мг/кг до повторной инъекции в той же дозе снижало радиозащитный эффект с 60 до 25%.
Несколько иные данные были получены в опытах Р. Б. Стрелкова (1967, 1968), который показал, что пре- вентивное введение | мг/кг мексамина достоверно сни- жает токсичность больших доз препарата (320—400 мг/кг) без снижения противолучевого эффекта.
В опытах В. С. Шашкова и его сотрудников (1970) была изучена переносимость наиболее эффективных ра- диозащитных веществ при повторном введении (3-крат- ном) мышам с интервалом в 2 ч (табл. 34).
Из приведенной табл. 34 следует, что оптимальные защитные дозы мексамина и цистафоса хорошо перено- сятся при повторном троекратном введении с интерва- лами в 2 ч.
Данные других авторов (П. Г. Жеребченко, 1966; С. П. Ярмоненко, В. Н. Иванов, 1968; КосН, Зсб\агее, 1955; КеПу е. а., 1960) также свидетельствуют о том, что мыши переносят повторные инъекции таких суммарных доз препаратов, которые при однократном введении вы- зывают 50—804%' гибель.
101
Таблица 34
_Нереносимость радиопротекторов при повторном внутрибрюшинном _ введении мышам в оптимальных радиозащитных дозах
п иИммМ—————>—_—>—_—_—_
Введение препарата
)
=| 1е |2 | 3-е -8 ы _Доза О а ЕЕ Я Е я До а ва = < =| ВЕ ЕЕ ЕЕ Ен ЕЕ 98 Цистаман 150 100105 52 3 450 233 АЭТ 150 100104 64 2 450 9 Мексамин 15 100100100 то 225_ 235. Цистафос 300 _— - 100 100 10 0 10 900 952 Цистамин = 75-75 100104 62 4225+-225 260(131,9- 128,1)
_ чивается или уменьшается при их комбинированном при- менении или в случае введения с другими фармакологи- ческими средствами. При комбинированном применении радиозащитных средств различные авторы в основном использовали максимально переносимые или оптималь- ные радиозащитные дозы. Что же касается установления ЛД при комбинированном введении радиозащитных средств и рецептур, то в литературе таких данных не имеется. Это свидетельствует о том, что фармакологии радиозащитных средств при их комбинированном приме- нении, не говоря уже о фармакологических свойствах многокомпонентных рецептур, уделено крайне недоста- точное внимание.
В серии работ, выполненных под руководством П. П. Саксонова и обобщенных им (1968), было показано, что лобелин, цититон, коразол, кордиамин, стрихнин, кофе- ин, атропин, пахикарпин, ряд парасимпатомиметических и симпатомиметических препаратов, анестетики, витами- ны, гормоны, метгемоглобинообразователи и антигиста- минные средства в терапевтических дозах не оказывают влияния на переносимость и токсичность цистеамина, в то время как салицилат натрия увеличивает его токсич-
102
м
о
3 Нами из (ИоПротек.
ов увели. 1НОМ При- гакологи- менении НОвНОМ има
ность. Адреналин, мезатон, фенамин, глюкоза, уретан, гексенал, хлоралгидрат и гистамин незначительно ослаб- ляли судороги, вызванные цистеамином, но не уменьша- ли летальность от него. Ослабление токсичности цисте- амина вызывали натрия никотинат, никотиновая и аскор- биновая кислоты, натрия гидробромид, аминазин, фена- тин, спермин и пиридоксин. Таким образом, показана воз- можность ослабления токсического действия радиозащит- ных препаратов без снижения их противолучевых свойств.
Таблица 35
Переносимость и токсичность радиопротекторов при повторном внутрибрюшинном введении крысам
ЕЕ ВЕСЕ ЗЕЕ Е ИЕ
Токсичность, мг/кг
Вещество, Количество
кратность введения крыс ЛДь ЛДи | ЛД, у Мексамин 30 125 150 105 однократно (114-136)
Мексамин 36 358 440 292 повторно : (322-397)
Серотонин 40 _ 105 _ 153 72 однократно те (93=118) — з Серотонин ^ 54 НЕЕ 412 — 228 повторно (266—349)
Цистамин 36 152 195 118 однократно (129-178)
Цистамин 36 160 185 140 повторно (146-=175)
АЭТ 36 160 180 140 однократно (146-174)
АЭТ 36 241 270 219 повторно {225--257)
Цистафос 77 580 650 525 однократно = (553-=607)
Цистафос 70 580 — 670 513 повторно (545-=613)
Этими исследованиями впервые была проиллюстриро- вана принципиальная возможность модификации токси- ческих эффектов серосодержащих радиозащитных средств путем подбора соответствующих фармакологиче- ских веществ.
Ослабление токсических эффектов мексамина и цист- амина на 30—40%: наблюдается под влиянием кортизо-
103
наи АКТГ (И. Г. Жеребченко, Т. Г. Зайцева, 1970: Ю. Е. Стрельников и др., 1969). Гуанилмочевина ослаб. ляла токсичность мексамина и повышала токсичность цистафоса (П. Г. Жеребченко, 1971).
Токсичность индолилалкиламинов и аминотиолов зна- чительно снижается при назначении аминазина и анти. гистаминных препаратов (П. Г. Жеребченко, 1967; В. С. Шашков и др., 1967), обладающих более высокой антигистаминной активностью, чем димедрол (И. К. Да. нусевич, 1961; Ю. К. Верховский и др., 1965). У мышей этот эффект был менее выражен, так как они менее чув- ствительны к гистамину, как и вообще к биогенным ами- нам. й -
Выше уже частично было рассмотрено ослабление токсичности индолилалкиламинов и аминотиолов при по- вторном их применении. Из числа серосодержащих пре- паратов наиболее выраженной тахифилаксией обладает _ АЭТ, что было обнаружено в опытах на мышах, крысах,
собаках и обезьянах (В. С. Шашков, А. А. Пыхтина, А. В. Зия, 1970; Сгоисй,. Оуегтап, 1957; Вепзоп е а. 1961; Наппа, Со!сюивВ, 1963). Этот эффект отсутствует у кроликов. Однако имеются сведения и о наличии куму- ляции токсичности у АЭТ, цистамина (В. С. Шашков, 1966).
П. Г. Жеребченко (1971) показал, что пониженную чувствительность к мексамину можно вызвать предвари- тельным введением не только этого вещества, но и цист- амина, причем обнаружена двухфазность действия: сна- чала усиление, потом уменьшение токсичности, что свя- _ зывается с наличием двухфазных изменений проницае-
мости гемато-энцефалического барьера и стимуляцией функции системы гипофиз — кора надпочечников.
— В опытах А. В. Зия, В. С. Шашкова и А. А. Пыхти- ной (1973), А. В. Зия (1974) были изучены показатели токсичности мексамина при его комбинированном приме- нении с рядом фармакологических средств из групп сти: муляторов, транквилизаторов и витаминов (фенамин, стрихнин, аминазин, аскорбиновая кислота).
Опыты показали, что применение мексамина с раз- личными фармакологическими веществами не дало за- метного изменения токсичности радиопротектора. Исклю- чение составило введение мексамина через 30 мин после применения аминазина. Аналогичные результаты полу- чены и в опытах на крысах.
104
отсутствует тИЧиИ куму- ", Шашков,
ониженную
С. П. Ярмоненко (1969), применив комплекс трех ра- диопротекторов (мексамин--АЭТ--цистафос) с уменьше- нием оптимальных радиозащитных доз препаратов в 3,6и2 раза соответственно (25--25-175 мг/кг), показал резкое снижение токсичности рецептуры.
Данные же об усилении токсического эффекта радио- протекторов обобщены в монографии П. Г. Жеребченко (1971). В ряде работ показано, что устойчивость крыс к индолилалкиламинам снижается при адреналэктомии (А. В. Богатырев, 1965), охлаждении, перегревании (П. Г. Жеребченко, 1971). Описано усиление их токсич- ности при облучении (Запуа!, \ез4, 1959), воздействии перегрузок (П. П. Саксонов и др., 1969). Сенсибилизи- рующее действие в отношении индолилалкиламинов про- являют ингибиторы моноаминоксидазы (Мах\ме| е. а., 1957; Тедезс 1 е. а., 1959) и гистамин (П. Г. Жеребченко, Т. Г. Зайцева, 1970). При комбинированном применении мексамина и гистамина токсичность мексамина повыша- ется в 3!/› раза.
Выраженное повышение токсичности отмечено при комбинированном введении мексамина и АЭТ (П. Г. Же- ребченко и др., 1966; Ма!з, Ропему, 1960). Смертность мышей от токсических доз АЭТ усиливается атропином, этиловым спиртом, глюкозой.
Токсичность различных аминотиолов и индолилал- киламинов зависит от их химического строения. В ряду аминотиолов, как правило, токсичность повышается при удлинении углеродной цепочки или введении заместите- лей при азоте аминогруппы.
Это правило полностью относится и к ряду производ- ных аминоалкилизотиомочевины (Е. А. Мухин, 1967; Л. И. Танк, 1959; А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский, 1964; П. П. Саксонов и др., 1968; Дж. Томсон, 1964; 3. Бак, 1968).
В ряду индолилалкиламинов введение различных за- местителей в индольный цикл или боковую цепь трипта- мина сопровождается, как правило, увеличением токсич- ности (Г. С. Арутюнян, 1963; П. Г. Жеребченко, 1964, 1971; М. Д. Машковский, 1963; Г. С. Арутюнян, 1972).
На примере цистамина и АЭТ было показано, что токсичность этих средств варьирует в зависимости от кислотной части молекулы (С. Я. Арбузов, 1959; Е. А. Мухин, 1959; А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский, 1964; Е. Ф. Романцев, 1968).
105
Токсичность аминотиолов и индолилалкиламинов за- висит также от способа введения, вида и пола животных, сезонных колебаний реактивности, функционального сос- тояния организма, возраста животных и Т. д. Описана и линейная вариабельность токсичности (А. С. Мозжу- хин, Ф. Ю. Рачинский, 1964; П. Н. Саксонов, В. В. Анти- пов, Б. И. Давыдов, 1969; П; Г. Жеребченко, 1971; Дж. Томсон, 1964; 3. Бак, 1968). Заслуживает внимания высокая токсичность серотонина и мексамина у кошек и сравнительно малая токсичность у обезьян (Л. Ф. Семе- нов, 1967; Р. Б. Стрелков, 1968; Г. С. Арутюнян, 1972; Вагик е. а., 1958).
Обнаружено, что применение аминотиолов в больших дозах вызывает у животных судороги, расстройство кро- вообращения и дыхания, нарушение функции печени и другие изменения различных систем организма ВТ: Черненко, 1957; Г. П.-Ельшевич, 1959; А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский, 1964; Л. И. Танк, 1966; Дж. Томсон, 1964, и др.), дегенеративные перерождения в клетках кроветворной ткани (И. И. Иванов, 1966; В. Г. Влади- миров, Д. А. Голубенцев, 1968; Вей, 1957).
При повторном введении серотонина крысам у них задерживается рост, развиваются некротические и деге- неративные изменения в почках, появляются множест- венные эрозии слизистой оболочки желудка (Не@тоег, Тапоетапи, 1955; Егзрашег е. а., 1956; Е1оге-РопаН, Егз- ратпег, 1957; опа! е. а., 1959).
Гибель животных от токсических доз индолилалкил- аминов сопровождается клонико-тоническими судорога- ми и наступает в первые 10—30 мин от остановки дыха- ния и прекращения работы сердца. Этому предшествует фаза более или менее длительной адинамии (М. Д. Маш- ковский, Г. С. Арутюнян, 1963; Г. С. Арутюнян, 1972). Следует согласиться с мнением П. Г. Жеребченко (1971) о том, что сведения относительно интимных механиз- мов токсического действия радиопротекторов ограни- чены. Безусловно, аминотиолы как вещества с большой
реакционной способностью могут вступать во взаимодей- ствие с рядом ферментов, приводя к нарушению обмен- ных процессов. Индолилалкиламины способны повышать проницаемость гисто-гематических барьеров, нарушая тем самым гомеостаз организма. В частности, в этом ус- матривают причину усиления токсичности при а. рованном применении индолилалкиламинов и аминотио-
106
клетках . Влади.
му них И ДеТе- ножест- елоет, ян, Егз-
лов. Увеличение индолилалкиламинами проницаемости гемато-энцефалического барьера (1. Г. Жеребченко и др., 1964; ЗНоге Р. е. а., 1955) облегчает поступление тиолов в центральную нервную систему, чувствительность кото- рой к этим веществам высока (Л. И. Танк и др., 1968).
С. П. Ярмоненко, В. Г. Овакимов и др. (1965) в опы- тах с использованием меченого АЭТ показали, что при введении мышам токсических доз препарата его содер- жание в момент гибели животных в мозге в 2—4 раза ниже, чем при инъекции переносимых доз.
Не подлежит сомнению, что рвотное действие серосо- держащих веществ обусловлено как центральным, так и рефлекторным влиянием, связанным с раздражающим действием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Об этом говорит быстрое появление рвоты при введении этих веществ в полость рта и внутривенном введении (А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский, 1964).
В токсическом действии радиозащитных средств не- маловажную роль играет бронхоспазм (М. Д. Машков- ский, Г. С. Арутюнян, 1963; Г. С. Арутюнян, 1972), но и этому эффекту проявления токсического. действия радио- протекторов уделено крайне недостаточное внимание.
К числу нежелательных побочных действий, свойст- венных серосодержащим веществам, следует отнести их раздражающее и некротически-воспалительное влияние на слизистые оболочки. При подкожном применении (Г. Т. Черненко, 1957; Л. И. Танк, 1961; КеПу е. а., 1960) АЭТ, цистамин и цистеамин раздражают чувствительные окончания на месте введения (А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский, Л. И. Танк, 1961). По данным Г. М. Айрапе- тяна (1964), цистафос при местном применении лишен раздражающих свойств. При подкожном и внутримышеч- ном введении 20% раствора этого вещества некрозов не обнаружено.
В настоящее время накопилось достаточно данных, свидетельствующих о том, что токсичность и радиоза- щитный эффект не связаны друг с другом. Точку зрения о независимости радиозащитного действия и токсических проявлений разделяют многие авторы (П. П. Саксонов и др., 1968; В. С. Шашков и др., 1967, 1970; 3. Бак, 1968; С{е!апо, 1962; ЗсоН, 1963). Выяснение интимных меха- низмов токсичности радиозащитных препаратов, что практически совершенно не разработано, может внести существенный вклад в понимание природы радиозащит-
107
ного эффекта, разработку способов снижения токсинис. сти и поиски новых высокоэффективных нетоксичных противолучевых препаратов.
Ослабление токсического эффекта при повторном вве- дении радиопротекторов, очевидно, можно представить с позиций, известных в общей фармакологии. В этом случае лекарственное вещество оказывается способным индуцировать синтез ферментов, что ведет к ускорению расщепления химического соединения в течение длитель- ного времени.
Доказано, что воздействие массивными дозами или длительное применение лекарственного вещества может стимулировать синтез ферментных систем, ответственных за расщепление не только этого, но и других химических препаратов, введенных с первым веществом или после него. Это не может не отразиться на ‘обмене веществ и, разумеется, на их токсикологической и фармакологичес- кой активности. = ` 2
Сок
Всасывание, распределение и метаболизм радиопротекторов в организме
Токсичность, фармакокинетика и проявление основно- го фармакологического эффекта любого лекарственного вещества находятся в прямой зависимости от скорости достижения препаратом рецептора, с которым он взаи- модействует. Независимо от того, вводится ли лекарст- венное вещество парентерально или внутрь, оно должно проникнуть через систему биологических мембран. В ря- де случаев ‘фармакологический эффект достигается не сразу, а после превращения неактивного предшественни- ка в результате метаболизма в активное лекарственное вещество. Так, реализация защитного эффекта цистами- на происходит после его превращения в цистеамин, АЭТ—в 2-меркаптоэтилгуанид, 5 — окситриптофана --
_ в серотонин, имипромина — дезипрамин (пертофан). Во всяком случае, реализация фармакологического эффекта наступает лишь после того, как химическое вещество уже взаимодействовало со специфическим или неспеци- фическим рецептором.
Вопросы проницаемости химических веществ подроб- но изложены А. С. Трошиным (1956), Д. Н. Насоновым (1962) и особенно полно в переведенной на русский язык монографии Э. Альберта (1971).
108
Е”, МЕ 52
ЗМ
е ОСНОВЕ: ственного скорости он взаи
Следует подчеркнуть, что к радиопротекторам, как и к другим препаратам, широко используемым в медицин- ской практике, полностью применимы законы фармако- кинетики, в основе которых лежат достижения современ- ной фармакологии. Безусловно, судьба лекарственного вещества в организме тесно связана с механизмом его физиологического действия.
Изучение всасывания и метаболизма радиопротекто- ров, их распределения по органам и тканям, клеточным органеллам и органоидам, исследование характера свя- зи с липидами, белками и нуклеопротеидами в клетке, депонирования, динамики свободных и связанных форм этих препаратов, выведения из организма предпринима- лись именно для выяснения механизмов защитного действия и решения ряда вопросов практического при- менения.
Опубликовано лишь несколько новых работ, посвя- щенных этим вопросам (С. П. Ярмоненко, 1969; А. В. Ти- тов, 1971; В. С. Шашков и др., 1970; М. И. Верховцева, Н. Н. Суворов и др., 1974), авторы которых внесли ряд существенных дополнений в представления о всасыва- нии, распределении и обмене индолилалкиламинов и аминотиолов, обладающих радиозащитным действием.
Следует подчеркнуть, что в литературе в основном приводятся данные, характеризующие метаболизм ра- диопротекторов, главным образом аминотиолов, у мел- ких лабораторных животных при парентеральном введе- нии в организм. Сведения же об их обмене у крупных лабораторных животных и особенно у человека фрагмен- тарны и отчасти противоречивы. Изучению особенностей метаболизма радиопротекторов при их введении внутрь внимания уделялось еще меньше. Между тем изучение скорости всасывания имеет чисто практическое значение, так как обосновывает выбор оптимальных сроков введе- ния вещества до облучения. Не вызывает сомнения и тот факт, что от скорости всасывания вещества и накопле- ния его в тканях зависит и величина защитного эффекта, в особенности для серосодержащих веществ.
Обнаружение в организме лекарственных препаратов вообще и радиозащитных в частности сопряжено с ря- дом методических трудностей. Каждый Метод имеет свои преимущества и недостатки.
Наиболее широко в фармакологических исследовани- ях распространен метод изотопной индикации. Для этих
109
целей радиозащитные вещества метили по сере, Углеро- ду, тритию или фосфору. Недостаток данного метода с0- стоит в том, что в этом случае обнаруживают метку как в исходном веществе, так и в метаболитах. Однако этот недостаток может свидетельствовать и о достоинствах метода, так как он позволяет одновременно суммарно определить исходное вещество и продукты его превраще- ний в этой или иной ткани. Это особенно важно в тех случаях, когда с веществом в организме очень быстро происходят те или иные превращения (А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский, 1964). Несомненно, применение двой- ной метки устранило бы большинство недостатков этого в общем ценного метода исследования. К сожалению, ра- бот с использованием двойной метки в радиобиологиче- ской литературе мы не обнаружили.
В отношении $Н- и $ — $5-соединений применяются методы титрования этих групп, что позволяет количест- венно определить аминотиолы и дисульфиды в том слу- чае, когда есть уверенность, что в зе)
я в титруемои ср. - сутствуют вещества, способные определяться вместе с $Н- или $ — 5-группами или затруднять титрование. Ко- лориметрическое же определение сульфгидрильных и дисульфидных групи радиозащитных веществ в тканях организма дает лишь качественную оценку, так как в го- могенатах тканей содержится большое количество $—Н-групп различного происхождения. Используется и _ метод электрофореза, если хорошо известны промежу-
Грименительно к этой группе ве- ыы: спользуются методы электроспект- рофлуорометрии, спектрофотометрии и хроматографии. Последний метод для индолилалкиламинов разработан _и апробирован Н. Н. Суворовым с сотрудниками (1972).
_ Всасывание и распределение серосодержащих веществ
_ Как известно, максимальное защитное действие ра- — диопротекторов при их парентеральном введении прояв- ляется в течение ближайших 15—20 мин, а при введении внутрь — через 30—40 мин. Эта закономерность находит удовлетворительное объяснение и коррелирует со скоро- стью всасывания этих веществ при указанных путях вве-
_— дения.
На
НЫХ И тканях ак В 10- ‘ичество
общая концентрация 6 крови, мг & А 5 ЗА Попное выведение с мочо&, мг
ААА ААА ЗА
Г 3 25
тю ша ю время, мин
7 Е
Рис. 1. Содержание $Н- и $5$-групп в крови и моче собак после внутривенного введения цистеамина (100 мг/кг). Исследования начи- нали через 6 мин после инъекции.
Сплошная линия параллельно оси абсцисс на уровне 4,33 мг на 100 г крови — содержание групп в крови контрольных животных. 1 — $—Н-группы в крови; 2 — 5—Н-группы в моче (суммарно): 3 — 5—5-группы в моче (сум-
марно) (Мипду е. а., 1961). -
Цистеамин, введенный внутривенно кроликам в боль- ших дозах, в течение 45 мин исчезает из крови. У собак он исчезает из крови медленнее (Е1зсНег, боийег-Ригойе, 1954). Уровень содержания веществ с $Н-группой в кро- ви собак после введения цистеамина (МЭА) в дозе 100 мг/кг возрастает (рис. 1). После аналогичной инъек- ции цистамина (рис. 2) концентрация $ — $-групи через 6 мин составляет 200 мг/100 мл. В последующие 17 мин она быстро падает.
Количество же ЗН-групи достигает своего макси- мального уровня за 25 мин. Снижение их концентрации
происходит со скоростью, наблюдаемой и у цистеамина
(Мипду е. а., 1961). При внутрибрюшинном введении указанного радиопротектора значительные его количест- ва выявлялись в крови уже через 15 мин (С. Я. Арбузов, 1959; В. И. Бодяжина, А. П. Кирющенко, 1960; В. А. Ба- занов, 1961; Васа, 1952; Е1зейег е. а., 1954; Уему, @ге- вопее. а., 1954).
1
Я
<
#74;
< я
СЯ
И х
о >
<
общая концентрация 8 крови, мг ® Полное быедение с мочей, мг
а
АКК
7
9:
не
|
ия я 50 №0 20 время, мин
Рис. 2. Содержание $Н- и $5-групп в крови и моче собак после внутривенной инъекции цистамина в дозе 100 мг/кг. Обозначе- ния те же, что и на рис. 1 (Мипду е. а., 1961).
: При определении сульфгидрильных групп через мень- шие промежутки времени цистеамин и цистамин удава- лось обнаружить в крови уже через 2 мин после их вну- трибрюшинной инъекции (ГеПеуге, Ве{, 1959). Через 20 мин всасывание препаратов из брюшной полости практически полностью заканчивалось (Е1Чаги, Му- саага, 1954). о о В опытах А. В. Титова (1971) дан подробный экспе- риментальный анализ всасывания аминотиолов из желу- дочно-кишечного тракта различных видов животных (табл. 36).
Для оценки скорости всасывания радиопротекторов у собак А. В. Титов использовал косвенные методы: дина- мику изменения радиоактивности крови после скармли- вания соединений, меченных по сере, и прирост небелко- вых тиолов в плазме крови. При применении меченых цистамина, цистафоса и М-тетраметилцистамина в дозах, близких к предельно переносимым (0,1—0,4 ммоль/кг), в течение 1-го и 2-го часа после их введения наблюда- лось увеличение радиоактивности, а после 3-го часа про- исходил ее медленный спад. Через 6 и 24 ч в крови еще обнаруживалась радиоактивная метка.
112
сх ^ В 5. = © “^ — А 1:21 СУ НИ’ №4
о Зы бе а 8 |ЗБИАНУ. 1
№ к > А т. Е = о 4 и ее р. А \ \ ъ<< = ъзъз => << 2оФозъ> тЫ < < = => => оао = за п = = вы р к. > $ ее Аа < О ВЕ ф =
ИР рлноРе олиретий се
-- - х
Всасывание аминотиолов из желудочно-кишечного тракта у различных животных (А. В. Титов, 1971)
Срок исследования
30 мин 60 мин
Таблица 36
ВИ Жо Препаравы | ыдоанг | обнаружено (в # 62 №9Ы) | 2 | ножа ие ке п Ев ао эн ВЕ“ Я6 |8 5== 6 |957 И о В А-Я желудок кишечник 2х 8 5 Е з желудок кишечник 5 хз 2 5 2 т Мыши (12) Цистамин 4 35'9-Е2:3 10,45 1,2 54 ББ 19,4422 12-412 73,4 1,9 » (10) Цистафос 4 36,4519 — 119406 524 53 310-16 4,907 64,1 1,2 » (14) Цистеамин 4 35,516 126409 521 5,3 29,6414 54-10 65,0 1,3 | 1Крысы (6) Цистамин 212 — — — — 803-46 4,9-0,6 14,8 0,42 »)’ (12) » 1,1 — Но А .69.5-Е97 ЕО 27,8 0,35 Морские свин- ки (6) » 1,1 — Ш о. 424-95.) 2750.7 54.9 0.56 |Собаки (9) » 0,4 у — и: 177446 ВАО!’ 73.3466 0,41 » (5) Цистафос 0,4 = а — — 139-18 45412 81,6515 — 0,42
Примечание, Срок исследования у крыс и морских свинок —2 ч. Дозы цистамина даны в расчете на потенциальный тиол.
— — [9
> = >< = г А зе “а и - Еа = = аа ы ое за ша в = = = г # гы Ва А 58 Е о Вы ры ериее брлееРениие 27 лирити сут
= х
Таблица 36
Всасывание аминотиолов из желудочно-кишечного тракта у различных животных (А. В. Титов, 1971) О т о о Срок исследования
30 мин 60 мин
а ых Препараты НИИ обнаружено (в % от дозы) т = я о „1 р а = Е
25 |831=Е 85 815.
желудок кишечник ВИ ВБ =7| желудок | кишечник = Эа
я — э-= я — оа--
|Мыши (12) Цистамин 4 35,5-Е2,3 10,45 1,2 5 5,5: 19,4552,2 72-512 73,4 1,9 » (10) Цистафос 4 36,4-=1,9 11,2=50,6 594 `5,3. 31.01.56 | 4,9-=Е0,7 64,1 1,2
» (14) Цистеамин 4 З5,5-Е1,6 12,6-=0,9 521 '5,3 29,6514! 5,4-1,0 65,0 1,3 1Крысы (6) Цистамин 2,2 — р — — 80,3—4,6 4,9-0,6 14,8 0,42 и» ;” 2) » 11 = — — 69,5527 2,7-0,1 27,8 0,35
|Морские свин-
1ки (6) » 1,1 — =. — — 42 АЕ "ВЕЕТ 54,9 0,56 |Собаки (9) » 0,4 — и, ть 17,746 8,4-5,1 73,3-=6,6 0,41 >. (5) Цистафос 0,4 — — — < 139418 45512 81,6515 — 0,42
Примечание. Срок исследования у крыс и морских свинок —2 ч. Дозы цистамина даны в расчете на потенци тиол.
ЕП
Сходные результаты были получены при изучении ди- намики изменений небелковых тиоловых соединений. Со- держание этих соединений в крови через |-—3 ч после введения указанных радиопротекторов увеличивалось, ак 4—5 ч возвращалось к исходному уровню.
Полученный экспериментальный материал дает осно- вание предполагать, что у собак всасывание протекторов в основном заканчивается в течение 2—8 ч.
Для уточнения сроков окончания всасывания протек- торов были проведены прямые определения их содержа- ния в желудочно-кишечном тракте. При введении про- текторов мелким животным в оптимальных радиозащит- ных дозах, близких к предельно переносимым, всасыва- ние происходит с различной скоростью. Весьма быстро протекторы всасываются у мышей. Через 30 мин после введения цистеина, цистамина и цистафоса в желудочно- кишечном тракте этих животных обнаружено 46—48% введенного количества, а через 60 м 3—369 рость всасывания в течение первых 30 мин состав: 5,3—5,5 мг/кг за 1 мин, а за последующие 30 мин— 1,2—1,9 мг/кг.
У крыс и морских свинок всасывание происходит зна- чительно медленнее, чем у мышей. Через 2 ч после вве- дения цистамина в дозе 2,2 ммоль/кг в желудочно-ки- шечном тракте морских свинок и крыс остается соответ- ственно 45 и 72%' введенной дозы. Скорость всасывания за первые 2 ч соответствовала 0,56 и 0,35 мг/кг за 1 мин. Увеличение дозы цистамина для крыс до 4,4 ммоль/кг не оказало существенного влияния на скорость всасыва- ния. При введении цистамина и цистафоса собакам в до- зах, близких к предельно переносимым, в течение перво- го часа всасывается 73—824' введенного количества. В кишечнике животных всех исследованных видов ами. нотиолы не накапливаются в значительных количествах. Так, у собак в период, когда большая часть вещества покидает желудок, в кишечнике обнаруживается 4,5— 8,5% введенной дозы.
При радиометрическом изучении динамики поступле- ния 35 5-АЭТ С. П. Ярмоненко с соавторами (1965) уста- новили, что его концентрация при внутрибрюшинном введении белым мышам в крови достигает максимума уже в первые 21/5. мин. В печени максимальная концент- рация наблюдается за 10 мин и по абсолютным зваче- ниям в 5 раз превышает концентрацию в крови.
114
дит ЗНа- ‚сле вве- очНО-КИ- соответ- сывания
4
РЕ 240 200 160
720
Концентрация 5397 6 срганах на 12%
Яоемя после инъекции, мин
Рис. 3. Динамика поступления 355-АЭТ в кровь (1), печень (2) и головной мозг (3) при внутрибрюшинном его введении интактным мышам (С. П. Ярмоненко, 1969).
Через 30 мин концентрация 355-АЭТ в органах уменьшается (рис. 3). Накопление препарата в моз- ге происходит постепенно, достигая максимума только к 30-й минуте.
По данным, приведенным Апагежз и Зпе!4ег (1959), максимальное содержание АЭТ в плазме крыс наблюда- ется между. 8-й и 10-й минутой после внутрибрюшинного его введения.
Э. Г. Михайлова (1962), И. С. Белоконский, А. М. Ру- санов и др. (1961) показали, что АЭТ и его производные при введении внутрь собакам всасываются несколько медленнее, чем цистамин (рис. 4).
Из приведенных данных видно, что скорость всасыва- ния эффективных и неэффективных для защиты препара- тов, производных цистамина и АЭТ, у собак почти оди- накова. Максимальная радиоактивность крови наблюда- ется через 2—3 ч после введения. В дальнейшем высокий уровень радиоактивности продолжает удерживаться еще несколько часов. Остаточная радиоактивность регистри- руется даже через 24 ч, возможно, за счет обратного вса- сывания продуктов расщепления и поступления их в кровь.
115
40
720
100
8
рабивитивноеть крови, #
Е! 7 2 3 4 о 6 24
Время, ч
Рис. 4. Изменение радиоактивности крови после введения собакам меченных 355 радиопротекторов.
1— дисульфид 5-меркаптопентиленамина; 2 — цистамин; 3 — АЭТ; 4 — этили- ЗОО 5— дЕоЕФИ меркаптоэтилгуанидина (Э. Г. Михайлова, 1962).
В экспериментах Зпаршо с соавторами (1961), КоШтап с соавторами (1963) при введении мышам внутрь меркаптоэтилгуанидина и его дисульфида через 30 мин концентрация препаратов в крови достигала мак- симального уровня.
Распределение серосодержащих радиопротекторов преимущественно проводилось с помощью меченных по 355 препаратов. В отдельных экспериментах распределе- ние препаратов изучали путем определения —5—Н И —5—5-групи, методом ауторадиографии. Оказалось, что распределение цистамина, цистеамина, МПА, АЭТ и МУЭГ в органах и тканях животных очень сходно по дан-
116
НИЯ собакам
т т; 4—9, ов, 1982)
ным различных отечественных и зарубежных авторов (Г. В. Калистратов, 1964; Г. В. Калистратов, Е. Ф. Р
манцев, 1964; А. В. Титов, 1960. 1971; Мипау е. а. 1961; Мопдо\! е. а., 1962, и др.). - = Е
Как видим, этим вопросам посвящено ‘большое коли- чество работ, и это не случайно, так как содержание пре- парата в тканях, клетке и ее органоидах является инте- гральным показателем поступления вещества, его распа- да и выведения.
А. В. Титов (1971) считает, что определение в тканях тиоловых соединений затруднено в связи с неустойчиво- стью тиоловых групи низкомолекулярных аминотиолов. Использовав метод хроматографии в собственной моди- фикации (1970), автор установил, что через 30 мин после внутрибрюшинного введения цистамина крысам в дозе 1 ммоль/кг в наибольших концентрациях цистеамин (МЭА) содержится в почках, в наименьших —в крови (табл. 37).
В тканях селезенки, печени и кишечника цистеамин обнаружен также в значительных количествах. Через 60 мин концентрация цистеамина в исследованных орга- нах уменьшается в 2 раза. Аналогичные результаты по- лучены и методом электрофореза.
Хроматографическое определение суммарного коли- чества продуктов распада цистамина показало, что их наибольший уровень обнаруживается в печени и почках, наименьший — в крови и головном мозге. Количество продуктов распада в процентах по отношению к общему содержанию радиоактивной серы с течением времени увеличивается. Высокое содержание продуктов распада цистамина в печени подтверждает важную роль ее в про- цессах биотрансформации этого вещества.
Сопоставление прироста небелковых тнолов в тканях через 30 и 60 мин после инъекции цистамина и количест- ва в них цистеамина показывает достоверные отличия, что свидетельствует об обусловленности их прироста за счет цистеамина. А. В. Титов считает, что по приросту небелковых тиолов в тканях при введении цистамина можно судить о накоплении в них указанного препарата.
В опытах, проведенных Е!4уагп с соавторами (1954), сравнивалось распределение 355 в органах и тканях крыс через 30 мин после подкожного введения меченых ЦИ- стамина и цистеамина. Несмотря на малочисленность животных (в 2 опытах — по одной крысе), в общем пока-
117
ЗИ
Увеличение содержания небелковых тиолов (НТ) и продуктов их. . инъекции *5-цистамина (А. В. Титов, 1971)
ии Сроки исследования, мин ий, я т 30 ЕЕ 60 И Органы и ткани ПИТ" 27 ОК они —_д | м о р Кровь 0,70-50,08 0,52-=0,02 0,18-50,098 0,430.06 0,23-+-0,05 0,31-=0,04 | Селезенка 3100,42 2,63-50,6 0.625007 ° 0,62-0,08 0.881014 0,61-=0,06 | Кишечник 3,0 0,27. 2,64=50,08 0,8204 105-4045 10240.12. 0,70-50,04 | Головной мозг 12 06 = 166-5007 0,18-50,04. 0,72-0,06 —0,65--0,08 0,24-+0,04 | Печень 3,10-=0,35 | 2,84-50,33 — 1,11-50,10. 0,90-=0,20 09401 1584012 Почки 4,71-=0,43 4,50+0,26 126502 1,5645025 1204014 119-014 |
Примечание. Величины выражены в микроатомах серм н
РИ а 1 г влах
й
Таблица 37.
‘распада в тканях крыс после внутрибрюшинной |
Радиоактивность, &
т | | | | и
ААА
т | | | | Ч
Й | и | и Йо И а.й| эЭы э з, ъо < &з = Е Е Е: Оо 588 258 сое & ка а 93| Бы < ез В в Во а вх м хо За < 5 3% © $ 2“ | => | Зо $ => ЗЕ ы 5х З5° | 58 8х АЕ НЕОН | Ех ее = ЕЕ? 2222 2
Рис. 5. Распределение 355 между органами и тканями крыс через 1 (а) из (6) ч пос